Korelacja NLRP3 z zaburzeniami poznawczymi wcześnie po operacji wymiany zastawki serca

90 kolejnych pacjentów zakwalifikowanych do wymiany zastawki mitralnej lub wymiany zastawki aortalnej w umiarkowanej hipotermii CPB wyraziło pisemną świadomą zgodę i zostało włączonych do tego badania.

Na sali operacyjnej pacjenci byli rutynowo monitorowani. Ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze krwi mierzono przez cewnikowanie tętnicy promieniowej. Po indukcji znieczulenia założono cewnik do żyły centralnej w celu monitorowania centralnego ciśnienia żylnego (CVP) i zarządzania płynami. Wyjściowe odczyty hemodynamiki wykonywano co 5 do 10 minut po zakończeniu kaniulacji tętnicy promieniowej.

Indukcję znieczulenia przeprowadzono kontrolowanym wlewem propofolu. Wszyscy pacjenci otrzymywali schemat infuzji składający się z kilku etapów, zaczynając od docelowego stężenia w osoczu (Cp) 0,5 mg/ml, które było stopniowo zwiększane o 0,5 mg/ml, aż pacjent zasnął i utrzymywał BIS na poziomie 40-60. Przerwa między każdym etapem wynosiła 3 minuty. Po utracie przytomności we wszystkich grupach podano cisatrakurium (0,2 mg/kg) i fentanyl (10-15 mg/kg). Tchawicę zaintubowano i płuca wentylowano powietrzem wzbogaconym w tlen (frakcja wdychanego tlenu 0,6) do końcowo-wydechowego ciśnienia cząstkowego dwutlenku węgla od 35 do 45 mmHg. Docelowe Cp propofolu dostosowano zgodnie z BIS. Przerywane dożylne bolusy fentanylu (10-15 mg/kg) podawano w zależności od ciśnienia krwi i tętna (HR) w następujących punktach czasowych: przed nacięciem skóry, przed początkiem CPB i po oddzieleniu od CPB, przez dawka całkowita od 40 do 50 mg/kg mc. Wszyscy chorzy otrzymywali wlew cisatrakurium w dawce 0,1 mg/kg/h przez cały czas zabiegu.

Operację przeprowadzono u wszystkich pacjentów za pomocą standardowej środkowej sternotomii. Heparynę świńską podawano w dawce 300 IU/kg i uzupełniano w razie potrzeby, aby utrzymać aktywowany czas krzepnięcia co najmniej 480 s podczas CPB. Heparynę zobojętniano 1 mg protaminy/100 IU heparyny podawanej po oddzieleniu od CPB. Temperaturę ciała schłodzono do 30℃-32℃ na CPB (umiarkowana hipotermia). Wszyscy pacjenci byli leczeni przerywanym wlewem wstecznym schłodzonej kardioplegii krwi o wysokiej zawartości potasu podczas ciągłego zaciskania krzyżowego aorty (ACC) przy niepulsacyjnym natężeniu przepływu od 1,8 do 2,8 l/min/m2 i oksygenatorze membranowym, aby utrzymać mieszaną saturację żylną na poziomie ponad 75% podczas CPB. Fenylefrynę (bolus, 20-100 mg) lub epinefrynę (0,1 mg/kg/min) lub oba stosowano w celu przywrócenia ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, a MAP utrzymywano w docelowym zakresie od 60 do 80 mmHg. Pacjentów ogrzewano do temperatury pęcherza 36,5℃ przed oddzieleniem od CPB, przy najwyższej temperaturze nieprzekraczającej 37 ℃. Krew pozostałą w obwodzie CPB iz pola operacyjnego pobrano do urządzenia oszczędzającego komórki. Po odwirowaniu i przemyciu podano go pacjentowi w ciągu 4 godzin po CPB. Hematokryt utrzymywano na poziomie ponad 25%, z dodatkiem krwi w razie potrzeby. Podczas operacji rozpoczęto terapię insuliną w celu wyrównania poziomu glukozy we krwi powyżej 150 mg/dl. Postępowanie hemodynamiczne (przed lub po CPB) miało na celu utrzymanie MAP na poziomie od 60 do 100 mmHg. Nadciśnienie leczono dodatkowym bolusem fentanylu (0,2-0,3 mg) lub nitrogliceryną (0,1-0,5 mg/kg/min lub obydwoma). Niedociśnienie leczono podając płyny (w tym krystaloidy, koloidy, produkty krwiopochodne) lub leki wazoaktywne (fenylefryna i.v., 20-100 mg lub jednoczesne podanie epinefryny, o 0,1 mg/min). Dawkę leku wazoaktywnego, przyjmowanie płynów i wydalanie (utratę moczu i krwi) rejestrowano po zakończeniu operacji.

Gdy chirurdzy zaczęli zamykać skórę, podano dożylnie bolus midazolamu w dawce 0,08 mg/kg i zatrzymano wlew propofolu. Po operacji wszyscy chorzy zostali przyjęci na Oddział Intensywnej Terapii Chirurgicznej (OIOM). Pacjenci byli ekstubowani, gdy byli w stanie utrzymać odpowiednie spontaniczne oddychanie i wymagali minimalnego wspomagania tlenem, co odzwierciedla normalny poziom gazometrii krwi tętniczej. Pacjenci byli następnie wypisywani z OIOM, gdy byli stabilni hemodynamicznie ze zmiennymi gazometrii w normalnym zakresie i kiedy nie potrzebowali wsparcia inotropowego lub tlenowego. Rejestrowano czas ekstubacji tchawicy oraz długość pobytu na OIT. Dla wszystkich pacjentów wykonano i zarejestrowano pomiary hemodynamiczne w następujących momentach: przed indukcją znieczulenia, przed nacięciem skóry, po sternotomii, po ustaniu CPB (przerwanie CPB) oraz w 1 (po CPB 1 godz.), 2 (Po CPB 2 godziny) i 4 (Po CPB 4 godziny) godziny po CPB. Przed nacięciem, po zaprzestaniu CPB, po 2 godzinach po CPB i po 4 godzinach po CPB, pobrano próbki krwi tętniczej promieniowej do analizy gazometrii, jak również do analizy glukozy i kwasu mlekowego we krwi. Przed indukcją znieczulenia, pod koniec operacji, 7 dni po operacji, pobrano krew z żył obwodowych w celu oznaczenia ekspresji białek zapalnych IL-1B, IL-18 i NLRP3 w monocytach krwi obwodowej.

Testy neuropsychologiczne wykonano na dzień przed operacją i siedem dni po operacji u wszystkich pacjentów w zacisznym miejscu oddziałów ogólnych. Testy neuropsychologiczne obejmowały siedem testów z dziewięcioma podskalami. Zastosowano następujące specjalne testy: MMSE, Trail Making (A/B), Stroop Color- Word, Rey Auditory Verbal Learning Test, WAIS Digit Symbol Substitution Test, WAIS Digit Span, test fluencji słownej. Testy te przeprowadziło dwóch psychologów. Podczas fazy badania przeprowadzono testy i oceniono je w znormalizowany sposób, aby zminimalizować różnice między egzaminatorami. Powtórne oceny dla każdego pacjenta zostały przeprowadzone przez tego samego egzaminatora. Równoległe formy testów zastosowano w sposób losowy w testach sekwencyjnych, aby zminimalizować efekt praktyki. Wyniki każdego testu porównano z danymi z testów poznawczych osób kontrolnych. Niski wynik testu został zdefiniowany, gdy wynik był ≥ 2 SD niższy niż u osób z grupy kontrolnej. W przypadku testów, w których wyższy wynik wskazuje na spadek wydajności, wynik ≥ 2 SD wyższy niż u osób z grupy kontrolnej uznano za „niski wynik testu”. Pacjentów definiowano jako mających przedoperacyjne upośledzenie funkcji poznawczych, jeśli mieli niskie wyniki w dwóch lub więcej testach.

W przypadku pacjentów wyniki przedoperacyjne porównano z wynikami testów pooperacyjnych, od tych zmian odjęto średni efekt praktyki, a następnie podzielono wynik przez SD osoby kontrolnej, aby uzyskać wynik Z dla każdego testu. Wyniki testu zostały dostosowane tak, aby dodatni wynik Z wskazywał na pogorszenie w stosunku do testu podstawowego. Wyniki Z wszystkich testów u indywidualnego pacjenta zostały następnie podsumowane i podzielone przez SD dla tej sumy wyników Z u osób kontrolnych, tworząc połączony wynik Z. Pacjenta definiowano jako chorego na POCD, gdy dwa wyniki Z w poszczególnych testach lub łączny wynik Z wynosiły 1,96 lub więcej.

Analiza statystyczna Wynik ciągły wyrażono jako średnią ± SE, natomiast wynik kategoryczny wyrażono w procentach lub częstościach. Różnice w wynikach ciągłych i kategorycznych testowano odpowiednio za pomocą jednoczynnikowej analizy wariancji i analizy chi-kwadrat. Na danych o rozkładzie normalnym przeprowadzono test t-Studenta dla par niesparowanych, test t dla par, analizę wariancji i analizę korelacji Pearsona. Różnice przypadków i kontroli w danych nominalnych oceniono za pomocą testu chi-kwadrat. Wieloczynnikową analizę regresji Coxa przeprowadzono dla predyktorów zdarzeń niepożądanych. Poziom NLRP3, IL-1B, IL-18 i wyniki neurobehawioralne porównano za pomocą krzywych ROC. Krzywe Kaplana-Meiera wykorzystano do korelacji z POCD. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą SPSS 21.0 (IBM Inc.), a P < 0,05 uznano za istotne.