Pembrolizumab und Paclitaxel bei Hormonrezeptor-positivem, hyperMUTATiertem metastasierendem Brustkrebs, identifiziert durch Whole-Exome-Sequenzierung („MUTATION2“)

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche Teilnehmer oder weibliche Teilnehmer aufgenommen, die prä- oder postmenopausale Frauen sind und am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 19 Jahre alt sind und eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Stadium IV haben.

2. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
   2. ein WOCBP muss zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 120 Tage, entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um jegliche Studienbehandlungen zu eliminieren, ein Verhütungsmittel gemäß Anhang 3 dieses Protokolls zu verwenden [z. B. 5 terminale Halbwertszeiten für Pembrolizumab und Paclitaxel (52.7 Stunden)] nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

3. Keine vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie im metastasierten Setting. Linien der endokrinen oder HER2-gerichteten Therapie sind nicht begrenzt.

   * Kein vorheriges Paclitaxel, außer ≥ 12 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie bei Brustkrebs im Frühstadium (falls eine Chemotherapie gegeben wurde)

4. Kriterien der Hypermutation sollten erfüllt sein.

   *Kriterien für Hypermutation: 70 nicht-synonyme Mutationen pro Tumor pro Exom als voraussichtlicher Anfangsgrenzwert für die oberen 20 % der Mutationslast. Wir werden den Cut-Off nach der Aufnahme von jeweils 30 Patienten revidieren. Das heißt, die Kriterien der Hypermutation werden alle 30 Fälle geändert.

5. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
6. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
7. Subjekt, das einen durch Biopsie zugänglichen Tumor für WES hat. Eine Biopsie von Brusttumoren oder Achselknoten ist akzeptabel, wenn nach der primären Operation ein lokoregionäres Rezidiv auftritt oder de novo Brustkrebs im Stadium IV diagnostiziert wird
8. Dokumentierter Krankheitsverlauf bei der letzten Therapie. Dies gilt nicht während der Vorauswahlphase. Das heißt, eine Gewebebiopsie ist möglich, während die bestehende Behandlung aufrechterhalten wird.
9. Lebenserwartung > 12 Wochen
10. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben. Die ECOG-Bewertung muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Zuweisung/Randomisierung durchgeführt werden.
11. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 2). Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Hat vor der Zuweisung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen [könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen].
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

6. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.

   • Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
7. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

8. Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen.

   • Hinweis: Die Zeitvorgabe gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Zervixkarzinoms oder eines anderen In-situ-Krebses unterzogen haben
9. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen (z. B. Ganzhirn-Strahlentherapie, Gamma-Messer-Operation oder Hirntumorentfernung) können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die Wiederholung Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
10. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
11. Überempfindlichkeit (periphere Neuropathie ≥ Grad 2) oder Kontraindikation gegenüber Paclitaxel oder einem seiner Hilfsstoffe aufweist.
12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
13. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
14. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV): HIV-1- oder HIV-2-Antikörper+ oder HTLV-1-Antikörper+

16. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.

    1. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]-Test, begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test) sind teilnahmeberechtigt.
    2. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
18. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
19. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
20. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
21. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.