Пембролизумаб и паклитаксел при гормон-рецептор-положительном гипермутированном метастатическом раке молочной железы, идентифицированном с помощью полноэкзомного секвенирования («МУТАЦИЯ 2»)

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского или женского пола, которые являются женщинами в пре- или постменопаузе и имеют возраст не менее 19 лет на день подписания информированного согласия с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом гормон-рецептор-позитивного рака молочной железы IV стадии.

2. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP должен дать согласие на использование противозачаточных средств, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней, что соответствует времени, необходимому для отмены любых исследуемых препаратов [например, 5 терминальных периодов полувыведения для пембролизумаба и паклитаксела (52,7). часов)] после последней дозы исследуемого препарата.

3. Отсутствие предшествующей системной цитотоксической химиотерапии при наличии метастазов. Направления эндокринной или HER2-таргетной терапии не ограничены.

   * Без предварительного введения паклитаксела, за исключением ≥12 месяцев после последней дозы химиотерапии по поводу раннего рака молочной железы (если проводилась химиотерапия)

4. Должны быть соблюдены критерии гипермутации.

   * Критерии гипермутации: 70 несинонимичных мутаций на опухоль на экзом в качестве предполагаемого начального порога для верхних 20% мутационной нагрузки. мы будем пересматривать пороговое значение после регистрации каждых 30 пациентов. То есть критерии гипермутации будут меняться каждые 30 случаев.

5. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
6. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
7. Субъект с доступной для биопсии опухолью для WES. Биопсия опухоли молочной железы или подмышечных лимфоузлов допустима, если возникает локорегиональный рецидив после первичной операции или диагностирован рак молочной железы de novo стадии IV.
8. Задокументированное прогрессирование заболевания на фоне самой последней терапии. Это не применимо на этапе предварительного скрининга. То есть биопсия ткани возможна при сохранении существующего лечения.
9. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
10. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до даты распределения/рандомизации.
11. Иметь адекватную функцию органа, как указано в следующей таблице (таблица 2). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель [можно рассмотреть более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения] до распределения.
4. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
5. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

6. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

   • Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
7. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

8. Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.

   • Примечание. Требование по времени не распространяется на участников, перенесших успешную окончательную резекцию базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.
9. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг (например, лучевая терапия всего головного мозга, хирургия гамма-ножа или удаление опухоли головного мозга) могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), клинически стабильным и не требующим лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
10. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
11. Имеет гиперчувствительность (периферическая невропатия ≥2 степени) или противопоказания к паклитакселу или любому из его вспомогательных веществ.
12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
13. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
14. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
15. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ): антитело к ВИЧ-1 или ВИЧ-2 + или антитело к HTLV-1 +

16. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.

    1. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на ядерные антитела к гепатиту B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом на ДНК HBV) имеют право на участие.
    2. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
17. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
18. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
19. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
20. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
21. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.