Pembrolizumab a paklitaxel u hyperMUTATovaného metastatického karcinomu prsu s pozitivním na hormonální receptory identifikovaného sekvenováním celého exOme („MUTATION2“)

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni mužští účastníci nebo účastnice, kteří jsou ženami před nebo po menopauze a v den podpisu informovaného souhlasu jim bylo alespoň 19 let s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou rakoviny prsu s pozitivním hormonálním receptorem stadia IV.

2. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 3 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu alespoň 120 dnů, což odpovídá času potřebnému k odstranění jakékoli studijní léčby [např. 5 terminálních poločasů pro pembrolizumab a paclitaxel (52,7 hodin)] po poslední dávce studované léčby.

3. Žádná předchozí systémová cytotoxická chemoterapie u metastatického onemocnění. Linie endokrinní terapie nebo terapie cílené na HER2 nejsou omezeny.

   * Bez předchozího paklitaxelu, s výjimkou ≥12 měsíců po poslední dávce chemoterapie pro časnou rakovinu prsu (pokud byla chemoterapie podávána)

4. Měla by být splněna kritéria hypermutace.

   *Kritéria hypermutace: 70 nesynonymních mutací na nádor na exom jako předpokládaná počáteční hranice pro horních 20 % mutační zátěže. budeme revidovat cut-off po zařazení každých 30 pacientů. To znamená, že kritéria hypermutace se budou měnit každých 30 případů.

5. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
6. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
7. Subjekt, který má nádor dostupný pro biopsii pro WES. Biopsie nádoru prsu nebo axilárních uzlin je přijatelná, pokud dojde k lokoregionální recidivě po primární operaci nebo je diagnostikován de novo stadium IV rakoviny prsu
8. Dokumentovaná progrese onemocnění na nejnovější terapii. Toto neplatí během fáze předběžného testování. To znamená, že biopsie tkáně je možná při zachování stávající léčby.
9. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
10. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem přidělení/randomizace.
11. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 2). Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Dostal předchozí systémovou protirakovinnou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů [může zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před přidělením.
4. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

6. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

   • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

8. Má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.

   • Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in-situ karcinomu
9. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami (např. radiační terapie celého mozku, operace gama nožem nebo odstranění mozkového nádoru) se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazováním (všimněte si, že opakování zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
10. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
11. Má přecitlivělost (periferní neuropatie ≥2. stupně) nebo kontraindikaci na paklitaxel nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
13. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
15. Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV): HIV-1 nebo HIV-2 protilátka+ nebo HTLV-1 protilátka+

16. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).

    1. Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] doprovázeným negativním testem HBV DNA).
    2. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
17. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
20. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
21. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.