Pembrolizumab i paklitaksel w raku piersi z przerzutami z obecnością receptorów hormonalnych i hipermutacją zidentyfikowaną na podstawie sekwencjonowania całego egzomu („MUTACJA 2”)

Kryteria przyjęcia:

1. Do tego badania zostaną włączeni mężczyźni lub kobiety, które są kobietami przed lub po menopauzie i mają co najmniej 19 lat w dniu podpisania świadomej zgody z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rozpoznaniem raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych w IV stadium zaawansowania.

2. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania wszelkich badanych leków [np. 5 okresów półtrwania w końcowej fazie eliminacji pembrolizumabu i paklitakselu (52,7 godzin)] po ostatniej dawce badanego leku.

3. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej w przypadku przerzutów. Linie terapii hormonalnej lub ukierunkowanej na HER2 nie są ograniczone.

   * Brak wcześniejszego paklitakselu, z wyjątkiem ≥12 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii we wczesnym raku piersi (jeśli zastosowano chemioterapię)

4. Kryteria hipermutacji powinny być spełnione.

   *Kryteria hipermutacji: 70 niesynonimicznych mutacji na guz na egzom jako domniemany początkowy punkt odcięcia dla górnych 20% obciążenia mutacjami. zmienimy punkt odcięcia po włączeniu co 30 pacjentów. Oznacza to, że kryteria hipermutacji będą zmieniane co 30 przypadków.

5. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
6. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
7. Pacjent z guzem dostępnym do biopsji w przypadku WES. Biopsja guza piersi lub węzłów chłonnych pachowych jest dopuszczalna w przypadku wznowy lokoregionalnej po pierwotnej operacji lub rozpoznania raka piersi de novo w IV stopniu zaawansowania
8. Udokumentowana progresja choroby podczas ostatniej terapii. Nie dotyczy to fazy wstępnej selekcji. Oznacza to, że biopsja tkanki jest możliwa przy zachowaniu dotychczasowego leczenia.
9. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
10. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą przydziału/randomizacji.
11. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 2). Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni [można rozważyć krótszy odstęp dla inhibitorów kinazy lub innych leków o krótkim okresie półtrwania] przed przydziałem.
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

6. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

   • Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
7. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

8. Ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie ma dowodów na złośliwość przez 2 lata.

   • Uwaga: Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ
9. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (np. radioterapią całego mózgu, operacją noża gamma lub usunięciem guza mózgu) mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni, tj. obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych), stabilne klinicznie i bez konieczności stosowania sterydów przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji w ramach badania.
10. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Występuje nadwrażliwość (neuropatia obwodowa stopnia ≥2) lub przeciwwskazanie do paklitakselu lub którejkolwiek z jego substancji pomocniczych.
12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
13. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
14. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
15. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV): przeciwciało HIV-1 lub HIV-2+ lub przeciwciało HTLV-1+

16. Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).

    1. Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu HBV DNA).
    2. Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
17. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
18. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
19. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
20. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
21. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.