Pembrolizumab en Paclitaxel bij hormoonreceptorpositieve, hyperMUTATted gemetastaseerde borstkanker geïdentificeerd door Whole exOme sequencing ('MUTATION2')

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke deelnemers of vrouwelijke deelnemers die pre- of postmenopauzale vrouwen zijn en ten minste 19 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming met histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van stadium IV hormoonreceptor-positieve borstkanker zullen in deze studie worden opgenomen.

2. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. een WOCBP moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen, overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandelingen te elimineren [bijv. 5 terminale halfwaardetijden voor pembrolizumab en paclitaxel (52.7 uur)] na de laatste dosis studiebehandeling.

3. Geen eerdere systemische cytotoxische chemotherapie in de gemetastaseerde setting. Lijnen van endocriene of HER2-gerichte therapie zijn niet beperkt.

   * Geen eerdere paclitaxel, behalve ≥12 maanden na de laatste dosis chemotherapie voor borstkanker in een vroeg stadium (indien chemotherapie gegeven)

4. Aan de criteria van hypermutatie moet worden voldaan.

   *Criteria van hypermutatie: 70 niet-synonieme mutaties per tumor per exoom als de vermoedelijke begingrens voor de bovenste 20% van de mutatielast. we zullen de cut-off herzien na inschrijving om de 30 patiënten. Dat wil zeggen, de criteria van hypermutatie zullen elke 30 gevallen worden gewijzigd.

5. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
6. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
7. Proefpersoon met een biopsie-toegankelijke tumor voor WES. Biopsie op borsttumor of okselklieren is acceptabel als locoregionaal recidief na primaire operatie optreedt of de novo stadium IV borstkanker wordt gediagnosticeerd
8. Gedocumenteerde ziekteprogressie op de meest recente therapie. Dit is niet van toepassing tijdens de prescreeningsfase. Dat wil zeggen, weefselbiopsie is mogelijk terwijl de bestaande behandeling behouden blijft.
9. Levensverwachting > 12 weken
10. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1 Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van toewijzing/randomisatie.
11. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 2). Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan toewijzing een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken [kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd] voorafgaand aan de toewijzing.
4. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
5. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

6. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.

   • Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
7. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

8. Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit.

   • Opmerking: de tijdseis is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers
9. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen (bijv. bestraling van de gehele hersenen, gamma-knife-operatie of verwijdering van een hersentumor) kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaling beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
10. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
11. Heeft overgevoeligheid (perifere neuropathie graad 2) of is gecontra-indiceerd voor paclitaxel of een van de hulpstoffen.
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
13. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
14. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
15. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv): hiv-1- of hiv-2-antilichaam+ of HTLV-1-antilichaam+

16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie.

    1. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve hepatitis B-kernantilichaamtest [HBcAb], vergezeld van een negatieve HBV DNA-test) komen in aanmerking.
    2. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
18. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
19. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
20. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
21. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.