Atezolizumab plus Tivozanib bei immunologisch kalten Tumortypen

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen mindestens eine vorherige Behandlung mit systemischer Therapie für fortgeschrittene und nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben
• Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1 für Phase 1B. Ein ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 für Phase 2.
• Die Probanden dürfen zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht mehr als eine Malignität aufweisen
• Erwachsene Probanden ≥ achtzehn Jahre alt
• Eine klinische Diagnose im Einklang mit Stadium IV „immunogen kalter“ oder anderweitig unheilbarer Krebs einer der folgenden Histologien: i) Gallengangs- oder Gallenblasenkrebs ii) metastasierender Brustkrebs, HR-negativ HER2-positiv, die mindestens 3 Zeilen von erhalten haben Therapie gegen Krankheitsprogression, die Folgendes umfasst: Trastuzumab, Pertuzumab/Trastuzumab und Ado-Trastuzumab Emtansin iii) neuroendokriner Krebs mit den folgenden pathologischen Merkmalen: Grad 2 oder 3; gut oder mäßig differenziert (Grad 1, 4 und schlecht differenzierte neuroendokrine Pathologien sind nicht förderfähig) iv) FIGO-Stadium IV oder metastasierendes (unter Verwendung der FIGO-Klassifikation 2021) hochgradig schwerwiegendes oder hochgradig endometrioides (basierend auf lokalen histopathologischen Befunden) Eierstockkrebs , primärer Peritonealkrebs und/oder Eileiterkrebs, der platinresistent ist, ohne akzeptablen Behandlungsstandard, v) Adenokarzinom des Pankreas, vi) Weichteilsarkom, vii) Patienten mit Prostatakrebs, die kastrationsresistent sind (Testosteron ≤ 50 ng/dl) und bei denen andere Standardbehandlungen fortgeschritten sind, abgelehnt wurden oder diese nicht vertragen werden. Patienten mit Prostatakrebs müssen bei mindestens einer Behandlungslinie mit einem Androgeninhibitor (AI) versagt haben (d. h. Enzalutamid, Abirateron usw.) oder zytotoxische Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium viii) Vulvakrebs
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen zu Beginn der Protokollbehandlung für ≥ 2 Wochen ein stabiles Antikoagulans-Regime erhalten
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Negativer HIV-Test beim Screening mit den folgenden Ausnahmen: Probanden mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie die folgenden drei Bedingungen erfüllen: 1) Stabile antiretrovirale Therapie 2) Haben eine CD4-Zahl ≥ 200/uL UND 3 ) eine nicht nachweisbare Viruslast haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine angemessene Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr) anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für mindestens 160 Tage nach der letzten Dosis eines der beiden Studienmedikamente zu vermeiden, um die Schwangerschaft zu minimieren Risiko einer Schwangerschaft.
• Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie ärztlich zugelassene Verhütungsmethoden anzuwenden, und sollten 160 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Kinder zeugen.
• Messbare Krankheit nach RECIST-Kriterien
• Eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden erhalten und der Proband verpflichtet sich, alle studienbezogenen Verfahren einzuhalten
• Für Forschungszwecke muss formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Gewebe oder 12 ungefärbte Objektträger vorhanden sein. Das Gewebe muss innerhalb der letzten 3 Jahre gewonnen worden sein.
• Wenn aus diagnostischen Gründen eine neue Biopsie erforderlich ist, muss die Biopsie an einer Tumorstelle durchgeführt werden, die nicht die einzige Stelle mit messbarer Erkrankung ist
• Das Subjekt muss in der Lage sein, Kapseln zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekanntem MSI-H- oder dMMR-Tumorstatus
• Patienten mit schwerer unkontrollierter Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg
• Patienten, die zuvor eine Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie oder TKI angewendet haben
• Frauen oder Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 160 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger, außer im Fall von Eierstockkrebs mit Aszites, der eine häufigere Drainage erfordern kann). Probanden mit Verweilkathetern sind erlaubt.

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

  1. Probanden mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose, die Schilddrüsenersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  2. Probanden mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

  3. Probanden mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Probanden mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

     • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
     • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
     • In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Aktive Tuberkulose
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Anamnese anderer Malignome als der in den Einschlusskriterien für die Einschreibung aufgeführten Malignome innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate> 90 %), wie z behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Probanden, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. um eine Harnwegsinfektion oder eine Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung zu verhindern), sind für die Studie geeignet.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für das Hepatitis-B-Virus (HBV)
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen:

  1. Probanden, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
  2. Probanden, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Vorgeschichte einer anderen Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder eines klinischen Laborbefunds, der den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, der die Anwendung einer Protokolltherapie kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen könnte oder die den Probanden zu Fall bringt hohes Risiko für Behandlungskomplikationen nach Meinung des behandelnden Arztes
• Verabreichung eines Impfstoffs, der Lebendviren enthält, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, während der Behandlung mit Atezolizumab und für 160 Tage nach der letzten Dosis von Atezolizumab. Hinweis: Die meisten Grippeimpfstoffe sind abgetötete Viren, mit Ausnahme des intranasalen Vainer (Flu-Mist), der ein abgeschwächtes Lebendvirus ist und daher 30 Tage vor der ersten Dosis verboten ist. Die Probanden können einen Nicht-Lebendimpfstoff gegen COVID-19 erhalten.
• Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind, oder Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Krankheit zwangsverwahrt werden.
• Probanden mit einer Tumormutationslast (TMB) ≥10
• Behandlung mit einer gegen Krebs gerichteten Therapie (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Y90, Mikrowellenablation, Immuntherapie usw.) innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn
• Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die ohne Steroide mindestens 90 Tage lang stabil geblieben sind, sind zugelassen. Patienten mit Anzeichen von Symptomen oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte müssen innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie einer CT oder MRT des Gehirns unterzogen werden.
• Probanden mit Autoimmunerkrankungen, die eine aktuelle Behandlung erfordern, und Probanden mit schweren Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte, Probanden mit Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz oder Hypophyseninsuffizienz, die unter Therapie stabil sind, sind zugelassen.
• Unfähigkeit, die Einnahme von Medikamenten abzubrechen, die durch die Studienbehandlung kontraindiziert sind
• Proteinurie > 2,5 g/24 Stunden oder 3+ mit Urinteststreifen
• QTc-Intervall > 470 beim Screening oder bekannte kardiovaskuläre Erkrankung, definiert als (a) ein klinisch signifikantes abnormales EKG beim Screening oder (b) Myokardinfarkt innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie