Атезолизумаб плюс тивозаниб при иммунологически холодных опухолях

Критерии включения:

• Субъекты должны пройти по крайней мере одно предшествующее лечение системной терапией по поводу прогрессирующего и нерезектабельного или метастатического заболевания.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 1 для фазы 1B. Статус производительности ECOG меньше или равен 2 для фазы 2.
• Субъекты не должны иметь более одного злокачественного новообразования на момент регистрации.
• Взрослые субъекты ≥ восемнадцати лет
• Клинический диагноз, соответствующий стадии IV «иммуногенно-холодного» или иным образом неизлечимого рака одной из следующих гистологий: i) рак желчных протоков или желчного пузыря ii) метастатический рак молочной железы, HR-отрицательный HER2-положительный, получивший не менее 3 линий терапия прогрессирования заболевания, которая включает: трастузумаб, пертузумаб/трастузумаб и адо-трастузумаб эмтанзин iii) нейроэндокринный рак со следующими патологическими характеристиками: степень 2 или 3; высоко или умеренно дифференцированный (классы 1, 4 и низкодифференцированные нейроэндокринные патологии не подходят) iv) стадия IV по FIGO или метастатический (по классификации FIGO 2021 г.) эндометриоидный рак высокой степени серьезной или высокой степени (на основании местных гистопатологических данных) рак яичников , первичный рак брюшины и/или рак фаллопиевых труб, устойчивый к препаратам платины, при отсутствии приемлемого стандарта лечения v) аденокарцинома поджелудочной железы vi) саркома мягких тканей vii) пациенты с раком предстательной железы, устойчивые к кастрации (тестостерон ≤ 50 нг/дл) и прогрессировали, отказались или не переносят другие стандартные методы лечения. Субъекты с раком предстательной железы должны были не пройти по крайней мере одну линию лечения ингибитором андрогенов (ИИ) (т.е. энзалутамид, абиратерон и т. д.) или цитотоксическая химиотерапия в запущенных или метастатических условиях viii) рак вульвы
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней
• Субъекты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны находиться на стабильном антикоагулянтном режиме в течение ≥ 2 недель в начале лечения по протоколу.
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
• Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге со следующими исключениями: субъекты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие, только если они отвечают следующим трем условиям: 1) Стабильны на антиретровирусной терапии 2) Имеют количество CD4 ≥ 200/мкл И 3 ) Иметь неопределяемую вирусную нагрузку.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год), чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение не менее 160 дней после последней дозы любого исследуемого препарата, чтобы свести к минимуму риск беременности.
• Мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одобренных врачом методов контрацепции на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия детей в течение 160 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Письменное информированное согласие, полученное от субъекта, и субъект соглашается соблюдать все процедуры, связанные с исследованием.
• Должна быть фиксированная формалином парафиновая ткань (FFPE) или 12 неокрашенных предметных стекол, доступных для исследовательских целей. Ткань должна быть получена в течение последних 3 лет.
• Если новая биопсия необходима по диагностическим причинам, биопсия должна быть выполнена из участка опухоли, который не является единственным местом измеримого заболевания.
• Субъект должен уметь глотать капсулы

Критерий исключения:

• Субъекты с известным статусом опухоли MSI-H или dMMR
• Субъекты с тяжелой неконтролируемой гипертензией, определяемой как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.
• Субъекты, ранее применявшие иммунотерапию ингибиторами контрольных точек или ИТК
• Женщины или мужчины детородного возраста, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение не менее 160 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• История лептоменингиальной болезни
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще, за исключением случаев рака яичников с асцитом, когда может потребоваться более частое дренирование). Допускаются пациенты с постоянными катетерами.

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  1. субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  2. субъекты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие инсулин, имеют право на участие в исследовании.

  3. субъекты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, субъекты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

     • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
     • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
     • За последние 12 месяцев не было случаев обострения основного заболевания, требующего применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Активный туберкулез
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, отличные от злокачественных новообразований, перечисленных в критериях включения, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Примечание. Субъекты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Современное лечение вируса гепатита В (ВГВ) противовирусной терапией
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  1. Субъекты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов кортикостероидов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании.
  2. Субъекты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Наличие в анамнезе любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или клинических лабораторных данных, дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование протокольной терапии или может повлиять на интерпретацию результатов исследования, или которое ставит субъекта в высокий риск осложнений лечения, по мнению лечащего врача
• Введение вакцины, содержащей живой вирус, в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения, во время лечения атезолизумабом и в течение 160 дней после последней дозы атезолизумаба. Примечание. Большинство вакцин против гриппа представляют собой убитые вирусы, за исключением интраназальной вакцины (Flu-Mist), которая представляет собой аттенуированный живой вирус и поэтому запрещена за 30 дней до первой дозы. Субъекты могут получить неживую вакцину против COVID-19.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму, или субъекты, принудительно задержанные для лечения психического или физического заболевания.
• Субъекты с бременем опухолевых мутаций (TMB) ≥10
• Лечение любой противораковой терапией (т.е. химиотерапия, лучевая терапия, Y90, микроволновая абляция, иммунотерапия и т. д.) в течение 28 дней с начала исследования
• Допускаются субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые оставались стабильными в течение как минимум 90 дней без стероидов. Субъекты с признаками симптомов или метастазами в головной мозг в анамнезе должны пройти КТ или МРТ головного мозга в течение 30 дней до начала протокольной терапии.
• Допускаются субъекты с аутоиммунными заболеваниями, требующими текущего лечения, и субъекты с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, субъекты с гипотиреозом, недостаточностью надпочечников или гипофизарной недостаточностью, которые стабильны на терапии.
• Невозможность прекратить прием лекарств, противопоказанных исследуемому лечению.
• Протеинурия > 2,5 г/24 часа или 3+ по тесту мочи
• Интервал QTc > 470 при скрининге или известное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как (а) клинически значимая аномалия на ЭКГ при скрининге или (б) инфаркт миокарда в течение 12 недель до начала терапии по протоколу