Atezolizumab plus tivozanib dans les types de tumeurs immunologiquement froides

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir eu au moins un traitement antérieur avec une thérapie systémique pour une maladie avancée et non résécable ou métastatique
• Un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 1 pour la phase 1B. Un statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2 pour la phase 2.
• Les sujets ne doivent pas avoir plus d'une tumeur maligne au moment de l'inscription
• Sujets adultes ≥ dix-huit ans
• Un diagnostic clinique compatible avec un cancer de stade IV "immunogéniquement froid" ou autrement incurable de l'une des histologies suivantes : i) cancer des voies biliaires ou de la vésicule biliaire ii) cancer du sein métastatique, HR négatif HER2 positif, ayant reçu au moins 3 lignes de thérapie pour la progression de la maladie qui comprend : trastuzumab, pertuzumab/trastuzumab et ado-trastuzumab emtansine iii) cancer neuroendocrinien avec les caractéristiques pathologiques suivantes : grade 2 ou 3 ; bien ou modérément différencié (les pathologies neuroendocrines de grades 1, 4 et peu différenciées ne sont pas éligibles) , cancer péritonéal primitif et/ou cancer des trompes de Fallope résistant au platine, sans norme de soins acceptable v) adénocarcinome pancréatique vi) sarcome des tissus mous vii) sujets atteints d'un cancer de la prostate résistants à la castration (testostérone ≤ 50 ng/dL) et ont progressé, ont décliné ou sont intolérants à d'autres traitements standard de soins. Les sujets atteints d'un cancer de la prostate doivent avoir échoué à au moins une ligne de traitement avec un inhibiteur des androgènes (IA) (c'est-à-dire enzalutamide, abiratérone, etc.) ou chimiothérapie cytotoxique dans le cadre avancé ou métastatique viii) cancer de la vulve
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
• Les sujets recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être sous traitement anticoagulant stable pendant ≥ 2 semaines au début du protocole de traitement
• Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage
• Test VIH négatif lors de la sélection avec les exceptions suivantes : les sujets avec un test VIH positif lors de la sélection ne sont éligibles que s'ils remplissent les trois conditions suivantes : 1) Sont stables sous traitement antirétroviral 2) Avoir un nombre de CD4 ≥ 200/uL ET 3 ) Avoir une charge virale indétectable.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate (avec un taux d'échec < 1 % par an) pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant au moins 160 jours après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude afin de minimiser la risque de grossesse.
• Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées par un médecin tout au long de l'étude et doivent éviter de concevoir des enfants pendant 160 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST
• Une espérance de vie ≥ 12 semaines
• Consentement éclairé écrit obtenu du sujet et le sujet accepte de se conformer à toutes les procédures liées à l'étude
• Doit avoir un tissu inclus en paraffine fixé au formol (FFPE) ou 12 lames non colorées disponibles à des fins de recherche. Les tissus doivent avoir été obtenus au cours des 3 dernières années.
• Si une nouvelle biopsie est nécessaire pour des raisons de diagnostic, la biopsie doit être effectuée à partir d'un site tumoral qui n'est pas le seul site de la maladie mesurable
• Le sujet doit être capable d'avaler des gélules

Critère d'exclusion:

• Sujets avec un statut tumoral MSI-H ou dMMR connu
• Sujets souffrant d'hypertension sévère non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg
• Sujets ayant déjà utilisé une immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle ou TKI
• Femmes ou hommes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et pendant au moins 160 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Antécédents de maladie leptoméningée
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment, sauf en cas de cancer de l'ovaire avec ascite, qui peut nécessiter un drainage plus fréquent). Les sujets avec des cathéters à demeure sont autorisés.

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  1. les sujets ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  2. les sujets atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  3. les sujets souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les sujets atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

     • L'éruption doit couvrir <10 % de la surface corporelle
     • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
     • Il n'y a pas eu d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine oraux ou des corticostéroïdes oraux ou de forte puissance au cours des 12 derniers mois
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Tuberculose active
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine instable
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Antécédents de tumeurs malignes autres que les tumeurs malignes répertoriées dans les critères d'inclusion de l'inscription dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), tel que carcinome in situ traité du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active qui pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Remarque : Les sujets recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le virus de l'hépatite B (VHB)
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  1. Les sujets qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude.
  2. Les sujets qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Antécédents de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation du protocole thérapeutique ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou qui met le sujet à risque élevé de complications du traitement, de l'avis du médecin traitant
• Administration d'un vaccin contenant un virus vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai, pendant le traitement par l'atezolizumab et pendant 160 jours après la dernière dose d'atezolizumab. Remarque : La plupart des vaccins contre la grippe sont des virus tués, à l'exception du virus intra-nasal (Flu-Mist) qui est un virus vivant atténué et donc interdit pendant 30 jours avant la première dose. Les sujets peuvent recevoir un vaccin COVID-19 non vivant.
• Prisonniers ou sujets qui sont involontairement incarcérés, ou sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique.
• Sujets avec charge de mutation tumorale (TMB) ≥10
• Traitement avec toute thérapie dirigée contre le cancer (c.-à-d. chimiothérapie, radiothérapie, Y90, ablation par micro-ondes, immunothérapie, etc.) dans les 28 jours suivant le début de l'étude
• Les sujets avec des métastases cérébrales traitées qui sont restées stables pendant au moins 90 jours sans stéroïdes sont autorisés. Les sujets présentant des signes de symptômes ou des antécédents de métastases cérébrales doivent subir une tomodensitométrie ou une IRM du cerveau dans les 30 jours précédant le début du protocole de traitement.
• Les sujets atteints de maladies auto-immunes nécessitant un traitement actuel et les sujets ayant des antécédents de maladies auto-immunes graves, les sujets souffrant d'hypothyroïdie, d'insuffisance surrénalienne ou d'insuffisance hypophysaire qui sont stables sous traitement sont autorisés.
• Incapacité à interrompre l'utilisation de médicaments contre-indiqués par le traitement à l'étude
• Protéinurie > 2,5 g/24 heures ou 3+ avec bandelette urinaire
• Intervalle QTc> 470 au dépistage ou maladie cardiovasculaire connue définie comme (a) un ECG anormal cliniquement significatif au dépistage, ou (b) un infarctus du myocarde dans les 12 semaines précédant le début du protocole thérapeutique