Atezolizumab Plus Tivozanib w immunologicznie zimnych typach nowotworów

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci musieli wcześniej przejść co najmniej jedno leczenie systemowe w przypadku zaawansowanej i nieoperacyjnej choroby lub choroby z przerzutami
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 1 dla fazy 1B. Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2 dla fazy 2.
• Pacjenci nie mogą mieć więcej niż jednego nowotworu złośliwego w momencie rejestracji
• Dorośli pacjenci w wieku ≥ osiemnastu lat
• Rozpoznanie kliniczne zgodne z „immunogennie zimnym” lub w inny sposób nieuleczalnym rakiem w stadium IV o jednej z następujących histologii: i) rak dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego ii) rak piersi z przerzutami, HR-ujemny, HER2-dodatni, którzy otrzymali co najmniej 3 linie terapia progresji choroby obejmująca: trastuzumab, pertuzumab/trastuzumab i ado-trastuzumab emtanzyna iii) rak neuroendokrynny o następujących cechach patologicznych: stopień 2 lub 3; dobrze lub średnio zróżnicowane (stopień 1, 4 i słabo zróżnicowane patologie neuroendokrynne nie kwalifikują się) iv) IV stopień FIGO lub przerzuty (zgodnie z klasyfikacją FIGO 2021) ciężki lub endometrioidalny wysokiego stopnia stopnia złośliwości (na podstawie lokalnych wyników badań histopatologicznych) rak jajnika , pierwotny rak otrzewnej i/lub rak jajowodu oporny na platynę, bez akceptowalnego standardu leczenia v) gruczolakorak trzustki vi) mięsak tkanek miękkich vii) pacjenci z rakiem prostaty opornym na kastrację (testosteron ≤ 50 ng/dl) i postępowali, odmówili lub nie tolerują innych standardowych terapii. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego musieli przejść niepowodzenie co najmniej jednej linii leczenia inhibitorem androgenu (AI) (tj. enzalutamid, abirateron itp.) lub chemioterapia cytotoksyczna w stadium zaawansowanym lub z przerzutami viii) rak sromu
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów końcowych
• Osoby otrzymujące terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe muszą stosować stały schemat leczenia przeciwzakrzepowego przez ≥ 2 tygodnie na początku leczenia zgodnego z protokołem
• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego z następującymi wyjątkami: osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają następujące trzy warunki: 1) są stabilne podczas leczenia przeciwretrowirusowego 2) mają liczbę CD4 ≥ 200/ul ORAZ 3 ) Mają niewykrywalne miano wirusa.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie), aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i przez co najmniej 160 dni po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków, aby zminimalizować ryzyko ciąży.
• Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji zatwierdzonych przez lekarza podczas całego badania i powinni unikać poczęcia dzieci przez 160 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od uczestnika, a uczestnik wyraża zgodę na przestrzeganie wszystkich procedur związanych z badaniem
• Musi mieć utrwaloną w formalinie tkankę zatopioną w parafinie (FFPE) lub 12 niebarwionych szkiełek dostępnych do celów badawczych. Tkanka musi być pobrana w ciągu ostatnich 3 lat.
• Jeśli konieczna jest nowa biopsja ze względów diagnostycznych, biopsję należy wykonać z miejsca guza, które nie jest jedynym miejscem mierzalnej choroby
• Tester musi być w stanie połykać kapsułki

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze znanym statusem nowotworu MSI-H lub dMMR
• Pacjenci z ciężkim niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym zdefiniowanym jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg
• Pacjenci, którzy wcześniej stosowali immunoterapię inhibitorami punktów kontrolnych lub TKI
• Kobiety lub mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody unikania ciąży przez cały okres badania i co najmniej 160 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
• Niekontrolowany ból związany z guzem
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażu (raz w miesiącu lub częściej, z wyjątkiem raka jajnika z wodobrzuszem, który może wymagać częstszego drenażu). Dozwolone są osoby z założonymi na stałe cewnikami.

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  1. do badania kwalifikują się osoby z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujące hormon zastępczy tarczycy.
  2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

  3. osoby z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. osoby z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczone) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

     • Wysypka musi pokrywać <10% powierzchni ciała
     • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
     • W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wystąpiły ostre zaostrzenia choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Aktywna gruźlica
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Historia nowotworu złośliwego innego niż nowotwory wymienione w kryteriach włączenia do rekrutacji w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakakolwiek aktywna infekcja, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uwaga: Do badania kwalifikują się osoby otrzymujące profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Obecne leczenie z terapią przeciwwirusową wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Leczenie lekami immunosupresyjnymi o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności stosowania leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

  1. Do badania kwalifikują się osoby, które otrzymały krótkotrwałe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast).
  2. Do badania kwalifikują się osoby, które otrzymywały mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach na niedociśnienie ortostatyczne lub niewydolność kory nadnerczy.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Historia jakiejkolwiek innej choroby, dysfunkcji metabolicznej, wyników badania fizykalnego lub wyników badań laboratoryjnych dających uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania protokołu terapii lub który może wpłynąć na interpretację wyników badania lub który stawia pacjenta w w opinii lekarza prowadzącego duże ryzyko powikłań leczenia
• Podanie szczepionki zawierającej żywego wirusa w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego, w trakcie leczenia atezolizumabem i przez 160 dni po ostatniej dawce atezolizumabu. Uwaga: Większość szczepionek przeciw grypie to zabite wirusy, z wyjątkiem intranosowej vainer (Flu-Mist), która jest atenuowanym żywym wirusem i dlatego jest zabroniona przez 30 dni przed pierwszą dawką. Pacjenci mogą otrzymać nieżywą szczepionkę przeciwko COVID-19.
• Więźniowie lub osoby, które są niedobrowolnie uwięzione, lub osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej.
• Osoby z obciążeniem mutacjami nowotworowymi (TMB) ≥10
• Leczenie jakąkolwiek terapią ukierunkowaną na raka (tj. chemioterapia, radioterapia, Y90, ablacja mikrofalowa, immunoterapia itp.) w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy pozostawali stabilni przez co najmniej 90 dni bez sterydów, są dopuszczeni. Osoby z objawami podmiotowymi lub przerzutami do mózgu w wywiadzie muszą mieć wykonane tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny mózgu w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Dopuszcza się osoby z chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi bieżącego leczenia oraz osoby z ciężkimi chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, z niedoczynnością tarczycy, niedoczynnością kory nadnerczy lub niedoczynnością przysadki, u których leczenie jest stabilne.
• Niemożność przerwania stosowania leków przeciwwskazanych w ramach badanego leczenia
• Białkomocz > 2,5 g/24 godziny lub 3+ z testem paskowym moczu
• Odstęp QTc > 470 podczas badania przesiewowego lub rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa zdefiniowana jako (a) klinicznie istotne nieprawidłowe EKG podczas badania przesiewowego lub (b) zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem