Atezolizumab plus Tivozanib u imunologicky chladných typů nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít alespoň jednu předchozí léčbu systémovou terapií pokročilého a neresekabilního nebo metastatického onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovný 1 pro fázi 1B. Stav výkonu ECOG menší nebo rovný 2 pro fázi 2.
• Subjekty nesmí mít v době zápisu více než jednu malignitu
• Dospělí jedinci ve věku ≥ osmnáct let
• Klinická diagnóza odpovídající stádiu IV „imunogenně chladná“ nebo jinak nevyléčitelná rakovina jedné z následujících histologií: i) rakovina žlučovodů nebo žlučníku ii) metastatická rakovina prsu, HR-negativní HER2-pozitivní, kteří dostali alespoň 3 linie terapie progrese onemocnění, která zahrnuje: trastuzumab, pertuzumab/trastuzumab a ado-trastuzumab emtansin iii) neuroendokrinní rakovinu s následujícími patologickými charakteristikami: stupeň 2 nebo 3; dobře nebo středně diferencovaně (stupně 1, 4 a špatně diferencované neuroendokrinní patologie nejsou způsobilé) iv) stadium IV FIGO nebo metastatické (s použitím klasifikace FIGO 2021) vysoký stupeň závažného nebo vysokého stupně endometrioidní (na základě místních histopatologických nálezů) rakovina vaječníků primární rakovina pobřišnice a/nebo rakovina vejcovodů, která je rezistentní na platinu, bez přijatelného standardu péče v) adenokarcinom slinivky břišní vi) sarkom měkkých tkání vii) subjekty s rakovinou prostaty, které jsou rezistentní na kastraci (testosteron ≤ 50 ng/dl) a pokročili, ustoupili nebo jsou netolerantní k jiným standardním léčebným terapiím. Subjekty s rakovinou prostaty musely selhat alespoň v jedné linii léčby androgenním inhibitorem (AI) (tj. enzalutamid, abirateron atd.) nebo cytotoxická chemoterapie v pokročilém nebo metastatickém stavu viii) karcinom vulvy
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů
• Subjekty, které dostávají terapeutickou antikoagulaci, musí mít stabilní antikoagulační režim po dobu ≥ 2 týdnů na začátku protokolární léčby
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
• Negativní HIV test při screeningu s následujícími výjimkami: subjekty s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilé pouze tehdy, pokud splňují následující tři podmínky: 1) Jsou stabilní na antiretrovirové terapii 2) Mají počet CD4 ≥ 200/ul A 3 ) Mít nedetekovatelnou virovou zátěž.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce (s mírou selhání < 1 % ročně), aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu nejméně 160 dnů po poslední dávce kteréhokoli studovaného léku, aby se minimalizoval riziko otěhotnění.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním lékařsky schválených antikoncepčních metod během studie a měli by se vyhýbat početí dětí po dobu 160 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu a subjekt souhlasí s dodržováním všech postupů souvisejících se studií
• Pro výzkumné účely musí mít k dispozici tkáň zalitou v parafínu (FFPE) nebo 12 neobarvených sklíček. Tkáň musí být získána během posledních 3 let.
• Pokud je z diagnostických důvodů nutná nová biopsie, musí být biopsie provedena z místa nádoru, které není jediným místem měřitelného onemocnění
• Subjekt musí být schopen polykat tobolky

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se známým stavem nádoru MSI-H nebo dMMR
• Jedinci s těžkou nekontrolovanou hypertenzí definovanou jako systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg
• Subjekty, které dříve užívaly imunoterapii inhibitorem kontrolního bodu nebo TKI
• Ženy nebo muži ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu alespoň 160 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji, s výjimkou případu rakoviny vaječníků s ascitem, který může vyžadovat častější drenáž). Subjekty se zavedenými katetry jsou povoleny.

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  1. jedinci s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou, kteří jsou na hormonu nahrazujícím štítnou žlázu, jsou způsobilí pro studii.
  2. jedinci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu, jsou způsobilí pro studii.

  3. subjekty s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. subjekty s psoriatickou artritidou jsou vyloučeny) jsou způsobilé pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

     • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
     • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
     • Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Aktivní tuberkulóza
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Anamnéza malignity jiné než malignity uvedené v zařazovacích kritériích pro zařazení do 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako např. léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii nebo jakoukoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Poznámka: Subjekty, které dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilé pro studii.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Současná léčba virové hepatitidy B (HBV) pomocí antivirové terapie
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  1. Subjekty, které dostaly akutní, nízkou dávku systémového imunosupresivního léku nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresivního léku (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilé pro studii.
  2. Subjekty, které dostávaly mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin, jsou způsobilé pro studii.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Anamnéza jakéhokoli jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezu fyzikálního vyšetření nebo klinického laboratorního nálezu dávajícího důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití protokolární terapie nebo které by mohly ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo které staví subjekt vysoké riziko komplikací léčby podle názoru ošetřujícího lékaře
• Podání vakcíny obsahující živý virus během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby, během léčby atezolizumabem a po dobu 160 dnů po poslední dávce atezolizumabu. Poznámka: Většina vakcín proti chřipce jsou usmrcené viry, s výjimkou intranasal vainer (Flu-Mist), což je oslabený živý virus, a proto je 30 dní před první dávkou zakázán. Subjekty mohou dostat neživou vakcínu COVID-19.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny, nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby buď psychiatrické nebo fyzické nemoci.
• Subjekty s nádorovou mutační zátěží (TMB) ≥10
• Léčba jakoukoli terapií zaměřenou na rakovinu (tj. chemoterapie, radiační terapie, Y90, mikrovlnná ablace, imunoterapie atd.) do 28 dnů od zahájení studie
• Subjekty s léčenými metastázami v mozku, které zůstaly stabilní po dobu alespoň 90 dnů bez steroidů, jsou povoleny. Subjekty se známkami symptomů nebo anamnézou mozkových metastáz musí mít CT nebo MRI mozku do 30 dnů před zahájením protokolární terapie.
• Jsou povoleni jedinci s autoimunitními onemocněními vyžadujícími současnou léčbu a jedinci s anamnézou závažných autoimunitních onemocnění, jedinci s hypotyreózou, nedostatečností nadledvin nebo nedostatečností hypofýzy, kteří jsou stabilní na terapii.
• Neschopnost přerušit užívání léků kontraindikovaných studijní léčbou
• Proteinurie > 2,5 g/24 hodin nebo 3+ s močovou měrkou
• QTc interval > 470 při screeningu nebo známé kardiovaskulární onemocnění definované jako (a) klinicky významné abnormální EKG při screeningu nebo (b) infarkt myokardu během 12 týdnů před zahájením protokolární terapie