Sintilimab mit Pemigatinib bei Patienten mit PD-L1-positivem und FGFR-mutiertem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre;
2. Patienten mit histologischem oder zytologischem Nachweis von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IIIC und Stadium IV (UICC und AJCC, 8. Ausgabe TNM-Staging), das nicht resezierbar oder für eine gleichzeitige radikale Radiochemotherapie ungeeignet ist;
3. Gilt nicht für zielgerichtete EGFR/ALK/ROS1-Therapie;
4. Histologisch bestätigtes PD-L1-positiv (TPS≥1%);
5. Die Histologie bestätigte FGFR1-3-Mutationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amplifikation, Mutation, Fusion/Rearrangement usw.;
6. Gemäß RECIST v1.1 Version gibt es mindestens eine messbare Läsion.
7. Keine systemische Antitumortherapie bei fortgeschrittenen/metastasierten Erkrankungen erhalten. Für Teilnehmer, die eine adjuvante/neoadjuvante Therapie erhalten haben oder eine radikale Radiochemotherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben, wenn der Zeitraum zwischen Krankheitsprogression oder -rezidiv und dem Ende der letzten Behandlung mehr als 6 Monate beträgt, können diese Teilnehmer darin eingeschlossen werden lernen;
8. Nicht verwendete niedermolekulare Multi-Target-Inhibitoren (einschließlich Anlotinib, Lenvatinib, Sorafenib usw.), die auf den FGFR-Signalweg abzielen;
9. Die folgende Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie zuvor nicht erhalten haben: Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Medikamente oder die auf eine andere stimulierende oder synergistische Hemmung von T-Zell-Rezeptoren abzielen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA-4, OX-40, CD137 usw.);
10. Physischer ECOG-Status ist 0-1;
11. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate;
12. Die Teilnehmer dürfen eine palliative Strahlentherapie (einschließlich kraniozerebraler Strahlentherapie bei symptomatischen Hirnmetastasen) erhalten, aber die Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor Verabreichung des ersten Studienmedikaments abgeschlossen sein (das Ende der palliativen Strahlentherapie für das zentrale Nervensystem sollte 4 Wochen betragen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) und die strahlentherapiebedingte Toxizität auf weniger als oder gleich 1 Grad (CTCAE 5,0, außer Haarausfall) wiederhergestellt wird, keine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich ist und eine Strahlenpneumonie als ausgeschlossen bestätigt wurde;

13. Ausreichende Organfunktion, die Teilnehmer müssen die folgenden Laborindikatoren erfüllen:

    1. Der absolute Wert der Neutrophilen (ANC) ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / l, wenn in den letzten 14 Tagen kein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor verwendet wurde;
    2. Thrombozyten ≥100×10^9/L im Falle keiner Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen;
    3. Hämoglobin > 9 g/dl ohne Bluttransfusion oder Erythropoietin in den letzten 14 Tagen;
    4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin > 1,5 ULN aber direktes Bilirubin ≤ 1,0 ULN;
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) sind ≤ 2,5 ULN (Patienten mit Lebermetastasen dürfen ALT oder AST ≤ 5 ULN haben);
    6. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 ULN und Kreatinin-Clearance-Rate (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min;
    7. Gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 ULN; wenn sich der Teilnehmer einer Antikoagulationstherapie unterzieht, solange der PT innerhalb des vorgeschlagenen Bereichs von Antikoagulanzien liegt;
    8. Eine normale Schilddrüsenfunktion wird als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb des normalen Bereichs definiert. Wenn der TSH-Basiswert außerhalb des normalen Bereichs liegt, können auch Teilnehmer eingeschlossen werden, deren Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 innerhalb des normalen Bereichs liegen;
    9. Das myokardiale Enzymspektrum liegt im normalen Bereich (z. B. dürfen einfache Laboranomalien, die vom Prüfarzt als klinisch unbedeutend beurteilt werden, ebenfalls in die Gruppe aufgenommen werden);
14. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1 von Zyklus 1) ein Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden, und das Ergebnis sollte negativ sein. Wenn das Ergebnis des Urinschwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Blutschwangerschaftstest erforderlich. Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die mindestens 1 Jahr nach der Menopause sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben;
15. Besteht das Risiko einer Empfängnis, müssen alle Teilnehmerinnen (ob männlich oder weiblich) während des gesamten Behandlungszeitraums bis 120 Tage nach der letzten Gabe des Studienmedikaments Verhütungsmaßnahmen mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1 % anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Krankheiten oder Komorbiditäten:

  1. Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen außer nicht-kleinzelligem Lungenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung (ausgenommen radikal geheiltes Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder radikal exzidiertes Carcinoma in situ);
  2. Derzeit Teilnahme an einer interventionellen klinischen Forschungsbehandlung oder Erhalt anderer Forschungsmedikamente oder gebrauchter Forschungsgeräte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung;
  3. Erhaltene Antitumor-Medikamentenbehandlung (einschließlich chinesischer Kräutermedizin mit Antitumor-Indikationen) innerhalb von 28 Tagen vor der Anwendung der ersten Verabreichung;
  4. sich vor Beginn der Behandlung nicht vollständig von Toxizität und/oder Komplikationen erholt haben, die durch einen Eingriff verursacht wurden (dh ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erreicht, ausgenommen Müdigkeit oder Haarausfall);
  5. Meningeale Metastasen/Krebsmeningitis oder Metastasen des Zentralnervensystems mit bekannten Symptomen. Asymptomatische Teilnehmer oder Teilnehmer mit stabilen Hirnmetastasen nach lokaler Behandlung dürfen ebenfalls der Gruppe beitreten, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind: 1) Es gibt messbare Läsionen außerhalb des zentralen Nervensystems; 2) Keine Symptome des zentralen Nervensystems oder keine Verschlechterung der Symptome innerhalb von mindestens 2 Wochen; 3) Mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung gibt es keinen Hinweis auf einen Fortschritt bei der Bildgebung; 4) Diejenigen, die keine Glukokortikoidtherapie benötigen oder die Glukokortikoidtherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abbrechen;
  6. Es besteht ein klinisch unkontrollierbarer Pleuraerguss/Baucherguss (Patienten, die den Erguss nicht ablassen oder die Drainage für 3 Tage ohne signifikante Zunahme des Ergusses stoppen müssen, können eingeschlossen werden);
  7. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bestätigte positive immunologische Testergebnisse;
  8. Akute oder chronische aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg-positiv und die HBV-DNA-Kopienzahl ist größer als die Obergrenze des Normalwerts der Laborabteilung des Forschungszentrums), aktive Hepatitis C (HCV)-Infektion (definiert als HCV-Antikörper positiv und Patienten, deren HCV-RNA-Spiegel höher als die untere Nachweisgrenze ist), oder Patienten, bei denen sowohl das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) als auch der Anti-HCV-Antikörper gleichzeitig positiv sind. Hinweis: Hepatitis-B-Teilnehmer, die die folgenden Kriterien erfüllen, können ebenfalls in die Gruppe aufgenommen werden:1) Vor der ersten Verabreichung beträgt die HBV-Viruslast weniger als 1000 Kopien/ml (200 IE/ml), und der Teilnehmer sollte Anti- HBV-Behandlung während der gesamten Behandlungsdauer des Studienmedikaments zur Vermeidung einer viralen Reaktivierung 2) Für Teilnehmer mit Anti-HBc (+), HBsAg (-), Anti-HBs (-) und HBV-Viruslast (-) besteht keine Notwendigkeit, es zu erhalten vorbeugende Anti-HBV-Behandlung, aber eine engmaschige Überwachung der Virusreaktivierung ist erforderlich.
  9. Es gibt schwere oder unkontrollierbare systemische Erkrankungen, einschließlich: 1) Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich: unkontrollierte Arrhythmie (Herzschrittmacher ist erlaubt oder solche mit Vorhofflimmern und gut kontrollierter Herzfrequenz); das Ruhe-Elektrokardiogramm wies auf größere Anomalien mit schweren Symptomen hin, die hinsichtlich Rhythmus, Leitung oder Morphologie schwer zu kontrollieren sind, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock über Ⅱ Grad, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern; instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz Grad ≥ 2 der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; 2) Es gibt EKG-Veränderungen oder Anamnese, die der Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet; QTcF-Intervall > 480 ms, für Teilnehmer mit innerer Überleitungssperre (QRS-Intervall > 120 ms) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc-Intervalls verwendet werden (Wenn JTc anstelle von QTc verwendet wird, muss JTc ≤340 ms sein); 3) Unkontrollierbarer Bluthochdruck, systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg nach der besten medizinischen Behandlung, Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie; 4) Es gibt eine schwere Infektion in der aktiven Phase oder eine schlechte klinische Kontrolle; 5) Es gibt eine klinisch aktive Divertikulitis, einen abdominalen Abszess, eine gastrointestinale Obstruktion; 6) Lebererkrankungen wie dekompensierte Lebererkrankung, hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh Klasse B und schwerere Leberzirrhose, akute oder chronische aktive Hepatitis; 7) Schlechte Kontrolle des Diabetes (Nüchtern-Blutzucker (FBG) > 10 mmol/L); 8) Urinroutinen deuten darauf hin, dass Urinprotein ≥++ ist, und die Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin wird mit mehr als 1,0 g bestätigt;
  10. sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben (mit Ausnahme eines chirurgischen Eingriffs zum Zwecke einer Biopsie) oder sich voraussichtlich während der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen werden;
  11. sich vor Beginn der Behandlung nicht vollständig von Toxizität und/oder Komplikationen erholt haben, die durch einen Eingriff (z. B. größere Operation) verursacht wurden (dh ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erreicht haben, ausgenommen Müdigkeit oder Haarausfall); Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit der Behandlung mit Sintilimab
  12. innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische systemische Behandlung mit chinesischen Patentarzneimitteln gegen Lungenkrebs oder immunmodulatorischen Arzneimitteln (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin, außer zur lokalen Anwendung zur Kontrolle der Pleuraflüssigkeit) erhalten haben;
  13. Eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (z. B. die Anwendung von krankheitslindernden Arzneimitteln, Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva), trat innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung auf. Alternative Therapien (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Behandlungen;
  14. erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studie eine systemische Glukokortikoidtherapie (ausgenommen Nasenspray, inhalative oder andere lokale Glukokortikoide) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie; Hinweis: Die Anwendung physiologischer Dosen von Glukokortikoiden (≤10 mg/Tag Prednison oder gleichwertige Arzneimittel) ist erlaubt;
  15. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantation und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
  16. Eine nicht infektiöse Pneumonie in der Vorgeschichte, die eine Glukokortikoidtherapie innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Verabreichung erfordert, oder eine aktuelle klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung;
  17. Aktive Tuberkulose;

  18. Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung (Zyklus 1, Tag 1) geimpft; Hinweis: Es ist erlaubt, einen inaktivierten Virusimpfstoff gegen saisonale Influenza innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung zu erhalten; Es ist jedoch nicht erlaubt, attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff zur intranasalen Verabreichung zu erhalten.

      Ausschlusskriterien bezogen auf Pemigatinib:

  19. in der Vergangenheit eine Behandlung mit selektiven FGFR-Inhibitoren erhalten haben;
  20. Eine Vorgeschichte von Störungen des Kalzium- und Phosphorstoffwechsels oder eines Ungleichgewichts des systemischen Elektrolytstoffwechsels mit ektopischer Weichteilverkalkung (mit Ausnahme von Haut-, Nieren-, Sehnen- oder Blutgefäßverkalkung verursacht durch Verletzungen, Krankheiten und fortgeschrittenes Alter ohne systemisches Ungleichgewicht des Elektrolytstoffwechsels) ；
  21. Die folgenden Laborparameter sind auffällig: 1) Serumphosphat > ​​1,0 ULN; 2) Serumcalcium liegt außerhalb des normalen Bereichs, oder wenn das Serumalbumin außerhalb des normalen Bereichs liegt, liegt die korrigierte Calciumkonzentration des Serumalbumins außerhalb des normalen Bereichs; 3) Kaliumspiegel < Untergrenze des Normalwertes; Der Kaliumspiegel kann durch Ergänzungen während des Screenings korrigiert werden.
  22. Hornhaut- oder Netzhauterkrankung, die durch ophthalmologische Untersuchung als klinisch bedeutsam bestätigt wurde;
  23. Alle starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren wurden innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments verwendet. Topisches Ketoconazol zulassen;
  24. Menschen mit mehreren Faktoren, die orale Medikamente beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, Magen-Darm-Resektion, schwere Erkrankungen des Verdauungssystems, die die Absorption, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung beeinträchtigen können, wie z. B. chronischer Durchfall oder Darmverschluss usw.);

  25. Der Teilnehmer hat einen Vitamin-D-Mangel in der Vorgeschichte und benötigt eine superphysiologische Vitamin-D-Supplementierung (außer Vitamin-D-Nahrungsergänzungsmittel).

      Andere:

  26. Personen, die bekanntermaßen allergisch gegen Sintilimab, Pemigatinib und deren Wirkstoffe oder Hilfsstoffe sind;
  27. Schwangere oder stillende Frauen oder Teilnehmer, bei denen erwartet wird, dass sie während des Studienzeitraums vom Screening-Besuch bis zum Abschluss des Sicherheits-Folgebesuchs schwanger werden oder gebären (männliche Teilnehmer bis 90 Tage nach der letzten Dosis);
  28. Andere akute oder chronische Erkrankungen, psychische Erkrankungen oder anormale Laborwerte, die zu folgenden Ergebnissen führen können: das Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und die Patienten nicht zur Teilnahme in Frage kommen diese Studie Richter durch Ermittler.