Sintilimab z pemigatynibem u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją FGFR i PD-L1

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat;
2. Pacjenci z potwierdzonym badaniem histologicznym lub cytologicznym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu zaawansowania IIIB-IIIC i IV (UICC i AJCC, 8.
3. Nie dotyczy terapii celowanej EGFR/ALK/ROS1;
4. Potwierdzony histologicznie dodatni wynik PD-L1 (TPS≥1%);
5. Histologia potwierdziła mutacje FGFR1-3, w tym między innymi amplifikację, mutację, fuzję/rearanżację itp.;
6. Według wersji RECIST v1.1 istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana.
7. Nie otrzymał żadnej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w przypadku chorób zaawansowanych/z przerzutami. W przypadku uczestników, którzy otrzymali terapię adjuwantową/neoadiuwantową lub radykalną radiochemioterapię z powodu miejscowo zaawansowanej choroby, jeśli przerwa między progresją lub nawrotem choroby a zakończeniem ostatniego leczenia jest dłuższa niż 6 miesięcy, uczestnicy ci mogą zostać włączeni do tego badanie;
8. Niestosowane drobnocząsteczkowe inhibitory ukierunkowane na wiele celów (w tym anlotynib, lenwatynib, sorafenib itp.), które są ukierunkowane na szlak FGFR;
9. Osoby, które nie otrzymały wcześniej następującej terapii inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego: leki anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub ukierunkowane na inne stymulujące lub synergistyczne hamowanie receptorów limfocytów T (w tym między innymi CTLA-4, OX-40, CD137 itp.);
10. Stan fizyczny ECOG wynosi 0-1;
11. Przewidywany czas przeżycia > 3 miesiące;
12. Uczestnicy mogą otrzymać radioterapię paliatywną (w tym radioterapię czaszkowo-mózgową w przypadku objawowych przerzutów do mózgu), ale radioterapię należy zakończyć co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszego badanego leku (koniec radioterapii paliatywnej na ośrodkowy układ nerwowy powinien wynosić 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku), a toksyczność związana z radioterapią została przywrócona do poziomu mniejszego lub równego 1 stopniowi (CTCAE 5,0, z wyjątkiem wypadania włosów), nie jest wymagane leczenie kortykosteroidami i potwierdzono wykluczenie popromiennego zapalenia płuc;

13. Wystarczająca funkcja narządów, uczestnicy muszą spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x10^9/L, gdy w ciągu ostatnich 14 dni nie stosowano czynnika wzrostu kolonii granulocytów;
    2. Płytki krwi ≥100×10^9/L w przypadku braku transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni;
    3. Hemoglobina >9g/dl bez transfuzji krwi lub erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni;
    4. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​górna granica normy (GGN); lub bilirubina całkowita >1,5 GGN, ale bilirubina bezpośrednia ≤1,0 GGN;
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) są ≤2,5 ULN (u pacjentów z przerzutami do wątroby dopuszcza się, aby ALT lub AST ≤5 ULN);
    6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​GGN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥50 ml/min;
    7. Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 GGN; jeśli uczestnik jest w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego, o ile PT mieści się w proponowanym zakresie leków przeciwzakrzepowych;
    8. Prawidłową czynność tarczycy definiuje się jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeśli wyjściowe TSH jest poza normalnym zakresem, można również uwzględnić uczestników, których całkowite T3 (lub FT3) i FT4 mieszczą się w normalnym zakresie;
    9. Spektrum enzymów mięśnia sercowego mieści się w normalnym zakresie (na przykład proste nieprawidłowości laboratoryjne, które badacz ocenia jako nieistotne klinicznie, również mogą być włączone do grupy);
14. W przypadku uczestniczek w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego leku badanego (dzień 1. cyklu 1), a wynik powinien być ujemny. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku nienośnym definiuje się jako kobiety, które minęły co najmniej 1 rok od menopauzy lub przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię;
15. Jeśli istnieje ryzyko poczęcia, wszyscy uczestnicy (mężczyźni lub kobiety) muszą stosować środki antykoncepcyjne o rocznym wskaźniku niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia związane z chorobami lub chorobami współistniejącymi:

  1. Rozpoznanie innych chorób nowotworowych innych niż niedrobnokomórkowy rak płuca w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem (z wyjątkiem radykalnie wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnie wyciętego raka in situ);
  2. Uczestniczą obecnie w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymywali inne badane leki lub używali urządzeń badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
  3. Otrzymał leczenie lekami przeciwnowotworowymi (w tym chińskimi lekami ziołowymi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi) w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem;
  4. przed rozpoczęciem leczenia nie doszło do pełnego wyzdrowienia po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją (tj. ≤ stopnia 1 lub osiągnięto poziom wyjściowy, z wyłączeniem zmęczenia lub wypadania włosów);
  5. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych/rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego ze znanymi objawami. W przypadku uczestników bezobjawowych lub uczestników ze stabilnymi przerzutami do mózgu po leczeniu miejscowym, uczestnicy ci również mogą dołączyć do grupy, jeśli spełnione są następujące warunki: 1) istnieją mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym; 2) brak objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub brak nasilenia objawów w ciągu co najmniej 2 tygodni; 3) Brak dowodów na postępy obrazowania co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem; 4) Ci, którzy nie potrzebują terapii glikokortykosteroidami lub zaprzestali terapii glikokortykosteroidami w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
  6. Występuje niekontrolowany klinicznie wysięk w jamie opłucnej/wysięk w jamie brzusznej (można włączyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu wysięku lub zaprzestania drenażu przez 3 dni bez znacznego wzrostu wysięku);
  7. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub potwierdzone dodatnie wyniki testów immunologicznych;
  8. Ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (określane jako HBsAg dodatnie i liczba kopii HBV-DNA jest większa niż górna granica normy pracowni laboratoryjnej ośrodka badawczego), czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (określane jako przeciwciała HCV pozytywny i pacjentów, u których poziom HCV-RNA jest wyższy niż dolna granica wykrywalności) lub pacjentów z jednoczesnym dodatnim wynikiem zarówno antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg), jak i przeciwciała anty-HCV. Uwaga: Do grupy można zaliczyć również uczestnika WZW B, który spełnia następujące kryteria: 1) Przed pierwszym podaniem miano wirusa HBV jest mniejsze niż 1000 kopii/ml (200 IU/ml), a uczestnik powinien otrzymać anty- Leczenie HBV przez cały okres leczenia badanym lekiem w celu uniknięcia reaktywacji wirusa 2) W przypadku uczestników z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i wiremią HBV (-) nie ma potrzeby otrzymywania profilaktyczne leczenie anty-HBV, ale wymagane jest ścisłe monitorowanie reaktywacji wirusa.
  9. Istnieją poważne lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym: 1) Klinicznie istotne lub niekontrolowane choroby serca, w tym: niekontrolowana arytmia (dozwolony jest rozrusznik serca lub osoby z migotaniem przedsionków i dobrze kontrolowaną częstością akcji serca); spoczynkowy elektrokardiogram wskazywał na duże nieprawidłowości z ciężkimi objawami trudnymi do opanowania w zakresie rytmu, przewodzenia lub morfologii, takimi jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej Ⅱ stopnia, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków; niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca stopnia ≥ 2 wg NYHA w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; 2) Występują zmiany w zapisie EKG lub w historii choroby, które badacz uważa za istotne klinicznie; Odstęp QTcF > 480 ms, dla uczestników z blokiem przewodzenia w pomieszczeniu (odstęp QRS > 120 ms), zamiast odstępu QTc można zastosować odstęp JTc (jeśli zamiast QTc stosuje się JTc, JTc musi wynosić ≤340 ms); 3) niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg po najlepszym leczeniu, przebyty przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa; 4) W fazie aktywnej występuje poważna infekcja lub słaba kontrola kliniczna; 5) występuje klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzuszny, niedrożność przewodu pokarmowego; 6) Choroby wątroby, takie jak niewyrównana choroba wątroby, encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub klasa B Child-Pugh i cięższa marskość wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby; 7) Słaba kontrola cukrzycy (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10mmol/L); 8) rutynowe badanie moczu sugeruje, że białko w moczu wynosi ≥++, a 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu zostało potwierdzone jako większe niż 1,0 g;
  10. Przeszli poważną operację chirurgiczną (z wyjątkiem operacji w celu pobrania biopsji) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub mają zostać poddani poważnej operacji podczas badanego leczenia;
  11. przed rozpoczęciem leczenia nie w pełni wyzdrowiały po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją (taką jak poważna operacja) (tj. ≤ stopnia 1 lub osiągnęły poziom wyjściowy, z wyłączeniem zmęczenia lub wypadania włosów); Kryteria wykluczenia związane z leczeniem sintilimabem
  12. Otrzymali ogólnoustrojowe leczenie ogólnoustrojowe lekami przeciwnowotworowymi chińskimi patentami lub lekami immunomodulującymi (w tym tymozyną, interferonem, interleukiną, z wyjątkiem miejscowego stosowania w kontroli płynu opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem;
  13. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków przeciwbólowych, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiła w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Terapie alternatywne (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy stosowane w niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe;
  14. Otrzymują ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami (z wyłączeniem aerozolu do nosa, wziewnych lub innych miejscowych glikokortykosteroidów) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem w ramach badania; Uwaga: Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów (≤10 mg/dobę prednizonu lub leków równoważnych);
  15. Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych;
  16. Przebyte niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem lub obecnie czynna klinicznie śródmiąższowa choroba płuc;
  17. Aktywna gruźlica;

  18. Żywa szczepionka została zaszczepiona w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem (cykl 1, dzień 1); Uwaga: Dopuszcza się przyjęcie szczepionki z inaktywowanym wirusem grypy sezonowej w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem; jednakże nie wolno podawać żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie do podawania donosowego.

      Kryteria wykluczenia związane z pemigatynibem:

  19. Otrzymali w przeszłości leczenie selektywnymi inhibitorami FGFR;
  20. Zaburzenia metabolizmu wapnia i fosforu w wywiadzie lub zaburzenia ogólnoustrojowego metabolizmu elektrolitów z ektopowym zwapnieniem tkanek miękkich (z wyjątkiem zwapnień skóry, nerek, ścięgien lub naczyń krwionośnych spowodowanych urazem, chorobą i zaawansowanym wiekiem bez ogólnoustrojowego zaburzenia metabolizmu elektrolitów);
  21. Następujące parametry laboratoryjne są nieprawidłowe: 1) Stężenie fosforanów w surowicy >1,0 GGN; 2) Stężenie wapnia w surowicy jest poza normalnym zakresem lub gdy albumina w surowicy jest poza normalnym zakresem, skorygowane stężenie albuminy w surowicy jest poza normalnym zakresem; 3) Poziom potasu <dolna granica normy; Poziom potasu można skorygować suplementami podczas badania przesiewowego.
  22. Choroba rogówki lub siatkówki potwierdzona badaniem okulistycznym jako mająca znaczenie kliniczne;
  23. Jakiekolwiek silne inhibitory lub induktory CYP3A4 zostały użyte w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszym podaniem badanego leku. Zezwalaj na miejscowe stosowanie ketokonazolu;
  24. Osoby z wieloma czynnikami wpływającymi na leki doustne (takimi jak niezdolność do połykania, resekcja przewodu pokarmowego, poważne choroby układu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie, takie jak przewlekła biegunka lub niedrożność jelit itp.);

  25. Uczestnik ma w wywiadzie niedobory witaminy D i wymaga ponadfizjologicznej suplementacji witaminy D (z wyjątkiem suplementów diety z witaminą D).

      Inne:

  26. Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na Sintilimab, Pemigatynib i ich składniki czynne lub pomocnicze;
  27. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub uczestnicy, którzy mogą zajść w ciążę lub urodzić w okresie badania od wizyty przesiewowej do zakończenia wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (uczestnicy płci męskiej do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki);
  28. Inne ostre lub przewlekłe choroby, choroby psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą powodować następujące wyniki: zwiększają ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócają interpretację wyników badania, a pacjenci niekwalifikujący się do udziału w badaniu to badanie sędzia przez badacza.