Sintilimab s pemigatinibem u pacientů s PD-L1-pozitivním a FGFR mutovaným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let;
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic se stadiem IIIB-IIIC a stadiem IV (UICC a AJCC, 8. vydání TNM staging), který je neresekovatelný nebo nevhodný pro radikální souběžnou radiochemoterapii;
3. Nevztahuje se na cílenou terapii EGFR/ALK/ROS1;
4. Histologicky potvrzená PD-L1 pozitivní (TPS≥1 %);
5. Histologie potvrdila mutace FGFR1-3, včetně, aniž by byl výčet omezující, amplifikace, mutace, fúze/přeskupení atd.;
6. Podle verze RECIST v1.1 existuje alespoň jedna měřitelná léze.
7. Nedostal žádnou systémovou protinádorovou léčbu pro pokročilé/metastatické onemocnění. Pro účastníky, kteří podstoupili adjuvantní/neoadjuvantní terapii nebo podstoupili radikální radiochemoterapii pro lokálně pokročilé onemocnění, je-li interval mezi progresí nebo recidivou onemocnění a ukončením poslední léčby delší než 6 měsíců, mohou tito účastníci být zařazeni do tohoto studie;
8. Nepoužívané malomolekulární vícecílové inhibitory (včetně Anlotinibu, Lenvatinibu, Sorafenibu atd.), které cílí na dráhu FGFR;
9. V minulosti jste nedostávali následující léčbu inhibitorem imunitního kontrolního bodu: léky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo cílené na jinou stimulující nebo synergickou inhibici receptorů T buněk (včetně, ale bez omezení na CTLA-4, OX-40, CD137, atd.);
10. fyzický stav ECOG je 0-1;
11. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce;
12. Účastníci mohou podstoupit paliativní radioterapii (včetně kraniocerebrální radioterapie pro symptomatické mozkové metastázy), ale radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním prvního studovaného léku (ukončení paliativní radioterapie pro centrální nervový systém by mělo být 4 týdny před prvním podáním studovaného léku) a toxicita související s radioterapií je obnovena na méně než nebo rovna 1 stupni (CTCAE 5.0, kromě vypadávání vlasů), není nutná žádná léčba kortikosteroidy a je potvrzeno, že je vyloučena radiační pneumonie;

13. Při dostatečné orgánové funkci musí účastníci splňovat následující laboratorní ukazatele:

    1. Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5x10^9/l, když nebyl v posledních 14 dnech použit žádný faktor stimulující kolonie granulocytů;
    2. krevní destičky ≥100×10^9/l v případě, že v posledních 14 dnech nedošlo k žádné krevní transfuzi, ;
    3. Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo erytropoetinu v posledních 14 dnech;
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN); nebo celkový bilirubin > 1,5 ULN, ale přímý bilirubin ≤ 1,0 ULN;
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) jsou ≤2,5 ULN (pacienti s jaterními metastázami mohou mít ALT nebo AST ≤5 ULN);
    6. Sérový kreatinin ≤1,5 ​​ULN a rychlost clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥50 ml/min;
    7. Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 ULN; pokud účastník podstupuje antikoagulační léčbu, pokud je PT v navrhovaném rozmezí antikoagulačních léků;
    8. Normální funkce štítné žlázy je definována jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí TSH mimo normální rozmezí, mohou být zahrnuti i účastníci, jejichž celkový T3 (nebo FT3) a FT4 jsou v normálním rozmezí;
    9. Spektrum enzymů myokardu je v normálním rozmezí (například jednoduché laboratorní abnormality, které jsou zkoušejícím posouzeny jako neklinicky významné, mohou být také zahrnuty do skupiny);
14. U účastnic ve fertilním věku by měl být proveden těhotenský test v moči nebo séru do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku (den 1 cyklu 1) a výsledek by měl být negativní. Pokud nelze výsledek těhotenského testu z moči potvrdit jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Ženy v nefertilním věku jsou definovány jako ženy alespoň 1 rok po menopauze nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii;
15. Pokud existuje riziko početí, musí všichni účastníci (ať už muži nebo ženy) používat antikoncepční opatření s roční mírou selhání nižší než 1 % během celého léčebného období až do 120 dnů po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení související s nemocemi nebo komorbiditami:

  1. Diagnostika jiných maligních onemocnění kromě nemalobuněčného karcinomu plic do 5 let před prvním podáním (s výjimkou radikálně vyléčeného bazaliomu kůže, karcinomu dlaždicového epitelu kůže a/nebo radikálně excidovaného karcinomu in situ);
  2. V současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby nebo dostává jiné výzkumné léky nebo používá výzkumná zařízení během 4 týdnů před prvním podáním;
  3. podána protinádorová léčba (včetně čínské bylinné medicíny s protinádorovými indikacemi) do 28 dnů před použitím prvního podání;
  4. před zahájením léčby se plně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem (tj. ≤ 1. stupně nebo dosáhl výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů);
  5. Meningeální metastázy/rakovinná meningitida nebo metastázy do centrálního nervového systému se známými příznaky. Pro asymptomatické účastníky nebo účastníky se stabilními mozkovými metastázami po lokální léčbě se tito účastníci mohou také připojit ke skupině, pokud jsou splněny následující podmínky: 1) Existují měřitelné léze mimo centrální nervový systém; 2) Žádné příznaky centrálního nervového systému nebo žádné zhoršení příznaků během alespoň 2 týdnů; 3) Nejméně 4 týdny před prvním podáním nejsou žádné důkazy o postupu zobrazování; 4) Ti, kteří nepotřebují léčbu glukokortikoidy nebo ukončí léčbu glukokortikoidy do 14 dnů před prvním podáním studovaného léku;
  6. Existuje klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek/abdominální výpotek (lze zařadit pacienty, kteří nepotřebují výpotek drénovat nebo drenáž přerušit na 3 dny bez výrazného zvýšení výpotku);
  7. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo potvrzené pozitivní výsledky imunologických testů;
  8. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a počet kopií HBV-DNA je větší než horní hranice normální hodnoty laboratorního oddělení výzkumného centra), aktivní infekce hepatitidou C (HCV) (definovaná jako HCV protilátka pozitivní a pacienti, jejichž hladina HCV-RNA je vyšší než spodní hranice detekce), nebo pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HbsAg) a anti-HCV protilátkou současně. Poznámka: Do skupiny lze také zařadit účastníka hepatitidy B, který splňuje následující kritéria: 1) Před prvním podáním je virová nálož HBV nižší než 1000 kopií/ml (200 IU/ml) a účastník by měl dostat anti- Léčba HBV během celého období léčby lékem ve studii, aby se zabránilo reaktivaci viru 2) Pro účastníky s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a HBV virovou náloží (-) není potřeba dostávat preventivní anti-HBV léčba, ale je nutné pečlivé sledování reaktivace viru.
  9. Existují jakákoli závažná nebo nekontrolovatelná systémová onemocnění, včetně: 1) Klinicky významných nebo nekontrolovaných srdečních onemocnění, včetně: nekontrolované arytmie (je povolen kardiostimulátor nebo pacientů s fibrilací síní a dobře kontrolovanou srdeční frekvencí); klidový elektrokardiogram ukázal velké abnormality se závažnými symptomy, které je obtížné kontrolovat v rytmu, vedení nebo morfologii, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok nad Ⅱ stupně, ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní; nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání stupně ≥ 2 podle New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců před prvním podáním; 2) Existují změny EKG nebo anamnéza, které zkoušející považuje za klinicky významné; QTcF interval > 480 ms, pro účastníky s blokem vnitřního vedení (QRS interval > 120 ms) lze místo QTc intervalu použít interval JTc (pokud je místo QTc použito JTc, musí být JTc ≤340 ms); 3) Nekontrolovatelná hypertenze, systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg po nejlepší lékařské léčbě, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; 4) Existuje vážná infekce v aktivní fázi nebo špatná klinická kontrola; 5) Existuje klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce; 6) Onemocnění jater, jako je dekompenzované onemocnění jater, jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh třída B a závažnější jaterní cirhóza, akutní nebo chronická aktivní hepatitida; 7) Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l); 8) Rutinní postupy v moči naznačují, že bílkovina v moči je ≥++ a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je potvrzena jako vyšší než 1,0 g;
  10. podstoupili velkou chirurgickou operaci (kromě chirurgického zákroku za účelem biopsie) během 4 týdnů před prvním podáním nebo se očekává, že během studijní léčby podstoupí větší chirurgický zákrok;
  11. Před zahájením léčby se plně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem (jako je velký chirurgický zákrok) (tj. ≤ 1. stupně nebo dosažené výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů); Kritéria vyloučení související s léčbou sintilimabem
  12. dostávali systémovou systémovou léčbu proti rakovině plic čínské patentované léky nebo imunomodulační léky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurální tekutiny) během 2 týdnů před prvním podáním;
  13. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (jako je použití léků zmírňujících onemocnění, glukokortikoidů nebo imunosupresiv), se objevilo během 2 let před prvním podáním. Alternativní terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažují za systémovou léčbu;
  14. dostávají systémovou léčbu glukokortikoidy (s výjimkou nosního spreje, inhalačních nebo jiných lokálních glukokortikoidů) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před prvním podáním studie; Poznámka: Použití fyziologických dávek glukokortikoidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních léků) je povoleno;
  15. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
  16. Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy během 1 roku před prvním podáním nebo současné klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění;
  17. aktivní tuberkulóza;

  18. Živá vakcína byla očkována do 30 dnů před prvním podáním (cyklus 1, den 1); Poznámka: Je povoleno podat inaktivovanou virovou vakcínu proti sezónní chřipce do 30 dnů před prvním podáním; není však povoleno dostávat živou atenuovanou vakcínu proti chřipce pro intranazální podání.

      Kritéria vyloučení související s pemigatinibem:

  19. v minulosti byly léčeny selektivními inhibitory FGFR;
  20. Anamnéza poruchy metabolismu vápníku a fosforu nebo systémové nerovnováhy metabolismu elektrolytů s ektopickou kalcifikací měkkých tkání (kromě kalcifikace kůže, ledvin, šlach nebo cév způsobená úrazem, nemocí a vyšším věkem bez systémové nerovnováhy metabolismu elektrolytů) ；
  21. Následující laboratorní parametry jsou abnormální: 1) Sérový fosfát >1,0 ULN; 2) Sérový vápník je mimo normální rozmezí, nebo když je sérový albumin mimo normální rozmezí, je korigovaná koncentrace vápníku v sérovém albuminu mimo normální rozmezí; 3) Hladina draslíku <spodní mez normální hodnoty; Hladinu draslíku lze korigovat doplňky během screeningu.
  22. Onemocnění rohovky nebo sítnice potvrzené oftalmologickým vyšetřením jako klinicky významné;
  23. Jakékoli silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 byly použity během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před prvním podáním studovaného léku. Povolit místní ketokonazol;
  24. Lidé s více faktory, které ovlivňují perorální léky (jako je neschopnost polykat, gastrointestinální resekce, významná onemocnění trávicího systému, která mohou narušovat absorpci, metabolismus nebo vylučování, jako je chronický průjem nebo střevní obstrukce atd.);

  25. Účastník má v anamnéze nedostatek vitaminu D a vyžaduje superfyziologické doplňování vitaminu D (kromě doplňků stravy vitaminu D).

      Jiný:

  26. osoby, o kterých je známo, že jsou alergičtí na sintilimab, pemigatinib a jejich účinné látky nebo pomocné látky;
  27. Těhotné nebo kojící ženy nebo účastnice, u kterých se očekává, že otěhotní nebo porodí během období studie od screeningové návštěvy do dokončení následné bezpečnostní návštěvy (mužští účastníci do 90 dnů po poslední dávce);
  28. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní onemocnění nebo abnormální hodnoty laboratorních testů, které mohou způsobit následující výsledky: zvyšují riziko související s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo narušují interpretaci výsledků studie a pacienti, kteří nejsou způsobilí k účasti ve studii tuto studii soudí vyšetřovatel.