Sintilimab 联合 Pemigatinib 治疗 PD-L1 阳性和 FGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者

纳入标准：

1. 年龄≥18岁；
2. 经组织学或细胞学证实的IIIB-IIIC期和IV期（UICC和AJCC，第8版TNM分期）不可切除或不适合根治性同步放化疗的非小细胞肺癌患者；
3. 不适用于EGFR/ALK/ROS1靶向治疗；
4. 组织学证实PD-L1阳性（TPS≥1%）；
5. 组织学证实的FGFR1-3突变，包括但不限于扩增、突变、融合/重排等；
6. 根据 RECIST v1.1 版本，至少有一个可测量的病灶。
7. 未接受任何针对晚期/转移性疾病的全身抗肿瘤治疗。 对于接受过辅助/新辅助治疗，或因局部晚期疾病接受过根治性放化疗的参与者，如果疾病进展或复发与最后一次治疗结束的间隔时间超过 6 个月，则允许将这些参与者纳入本次研究学习;
8. 未使用针对FGFR通路的小分子多靶点抑制剂（包括安罗替尼、乐伐替尼、索拉非尼等）；
9. 既往未接受过以下免疫检查点抑制剂治疗：抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或靶向另一种刺激或协同抑制T细胞受体（包括但不限于CTLA-4、 OX-40、CD137等）；
10. ECOG身体状态为0-1；
11. 预期生存时间>3个月；
12. 允许参加者接受姑息性放疗（包括对症状性脑转移进行颅脑放疗），但放疗必须在首次研究药物给药前至少2周完成（中枢神经系统姑息性放疗结束时间为4周）首次研究药物给药前），放疗相关毒性恢复至≤1度（CTCAE 5.0，脱发除外），无需皮质类固醇治疗，确认排除放射性肺炎；

13. 足够的器官功能，参与者需要满足以下实验室指标：

    1. 近14天未使用粒细胞集落刺激因子时中性粒细胞（ANC）绝对值≥1.5x10^9/L；
    2. 近14天未输血血小板≥100×10^9/L；
    3. 血红蛋白>9g/dL 近14天未输血或促红细胞生成素；
    4. 总胆红素≤1.5正常上限（ULN）；或总胆红素>1.5 ULN但直接胆红素≤1.0 正常值；
    5. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5 ULN（肝转移患者允许ALT或AST≤5 ULN）；
    6. 血清肌酐≤1.5ULN且肌酐清除率（按Cockcroft-Gault公式计算）≥50ml/min；
    7. 良好的凝血功能，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 ULN；如果参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 在建议的抗凝药物范围内；
    8. 正常甲状腺功能定义为正常范围内的促甲状腺激素（TSH）。 如果基线TSH在正常范围之外，也可以纳入总T3（或FT3）和FT4在正常范围内的参与者；
    9. 心肌酶谱在正常范围内（如经研究者判断为无临床意义的单纯实验室异常也允许入组）；
14. 对于育龄女性参与者，应在接受第一次研究药物给药前 3 天内（第 1 个周期的第 1 天）进行尿液或血清妊娠试验，结果应为阴性。 如果尿妊娠试验结果不能确定为阴性，则需要进行血液妊娠试验。 非生育年龄妇女定义为绝经后至少1年，或已接受手术绝育或子宫切除术；
15. 如果存在受孕风险，所有参与者（无论男性或女性）都需要在整个治疗期间采取年失败率低于1%的避孕措施，直至最后一次研究药物给药后120天。

排除标准：

• 与疾病或合并症相关的排除标准：

  1. 首次给药前5年内诊断非小细胞肺癌以外的其他恶性疾病（不包括根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状上皮癌和/或根治性原位癌）；
  2. 目前正在参加介入性临床研究治疗，或首次给药前4周内接受过其他研究药物或使用过研究器械；
  3. 首次给药前28天内接受过抗肿瘤药物治疗（包括具有抗肿瘤适应症的中草药）；
  4. 在开始治疗之前，尚未完全从任何干预引起的毒性和/或并发症中恢复（即≤1级或达到基线，不包括疲劳或脱发）；
  5. 具有已知症状的脑膜转移/癌性脑膜炎或中枢神经系统转移。 对于无症状参与者或局部治疗后脑转移稳定的参与者，满足以下条件的参与者也可入组：1）中枢神经系统外有可测量的病灶； 2）至少2周内无中枢神经系统症状或症状无加重； 3) 首次给药前至少4周无影像学进展证据； 4)不需要糖皮质激素治疗或首次研究药物给药前14天内停止糖皮质激素治疗者；
  6. 存在临床上无法控制的胸腔积液/腹腔积液（无需引流或停引3天而积液无明显增加的患者可包括在内）；
  7. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或经证实的免疫学检测结果阳性；
  8. 急性或慢性活动性乙型肝炎（定义为HBsAg阳性且HBV-DNA拷贝数大于研究中心检验科正常值上限）、活动性丙型肝炎（HCV）感染（定义为HCV抗体阳性和HCV-RNA水平高于检出下限的患者），或乙型肝炎表面抗原（HbsAg）和抗HCV抗体同时阳性的患者。 注：符合以下条件的乙型肝炎参与者也可入组：1）首次给药前，HBV病毒载量低于1000拷贝/毫升（200 IU/ml），参与者应接受抗-在整个研究药物治疗期间进行 HBV 治疗以避免病毒再激活 2) 对于具有抗-HBc (+)、HBsAg (-)、抗-HBs (-) 和 HBV 病毒载量 (-) 的参与者，无需接受预防性抗 HBV 治疗，但需要密切监测病毒再激活。
  9. 有任何严重或无法控制的全身性疾病，包括：1）临床上显着或无法控制的心脏病，包括： 无法控制的心律失常（允许使用起搏器或伴有房颤且心率控制良好者）；静息心电图提示心律、传导或形态上难以控制的严重症状的重大异常，如完全性左束支传导阻滞、Ⅱ度以上心脏传导阻滞、室性心律失常或心房颤动；首次给药前6个月内出现不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级的慢性心力衰竭； 2) 存在研究者认为具有临床意义的心电图变化或病史； QTcF间期> 480 ms，对于室内传导阻滞的参与者（QRS间期> 120 ms），可以使用JTc间期代替QTc间期（如果使用JTc代替QTc，JTc必须≤340 ms）； 3) 无法控制的高血压，最佳药物治疗后收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg，有高血压危象或高血压脑病病史； 4）活动期有严重感染或临床控制不佳； 5）有临床活动性憩室炎、腹腔脓肿、消化道梗阻； 6）肝脏疾病，如失代偿性肝病、肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级及更严重的肝硬化、急慢性活动性肝炎； 7）糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）>10mmol/L）； 8）尿常规提示尿蛋白≥++，24小时尿蛋白定量确定大于1.0 g；
  10. 首次给药前4周内接受过大手术（以活检为目的的手术除外）或预计在研究治疗期间接受大手术；
  11. 在开始治疗之前，尚未完全从任何干预措施（如大手术）引起的毒性和/或并发症中恢复（即≤1级或达到基线，不包括疲劳或脱发）；与 sintilimab 治疗相关的排除标准
  12. 首次给药前2周内接受过抗肺癌中成药或免疫调节药物（包括胸腺肽、干扰素、白细胞介素，局部用于控制胸水除外）全身治疗；
  13. 首次给药前2年内发生需要全身治疗（如使用抗病药物、糖皮质激素或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。 替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或生理性糖皮质激素治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗；
  14. 在研究首次给药前 7 天内正在接受全身性糖皮质激素治疗（不包括鼻腔喷雾、吸入或其他局部糖皮质激素）或任何其他形式的免疫抑制治疗；注意：允许使用生理剂量的糖皮质激素（≤10 mg/天泼尼松或等效药物）；
  15. 已知的同种异体器官移植和同种异体造血干细胞移植史；
  16. 首次给药前1年内有需要糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史，或目前有临床活动性间质性肺病；
  17. 活动性肺结核；

  18. 首次接种前30天内接种过活疫苗（第1周期，第1天）；注：首次接种前30天内允许接种季节性流感灭活病毒疫苗；但不得鼻内接种流感减毒活疫苗。

      与 Pemigatinib 相关的排除标准：

  19. 过去接受过选择性 FGFR 抑制剂治疗；
  20. 有钙磷代谢紊乱或全身电解质代谢失调伴异位软组织钙化病史（无全身电解质代谢失调的外伤、疾病、高龄引起的皮肤、肾脏、肌腱或血管钙化除外）；
  21. 以下实验室参数异常：1）血清磷酸盐>1.0 正常值； 2）血钙超标，或血清白蛋白超标时，血清白蛋白校正钙浓度超标； 3）钾水平<正常值下限；筛选期间可以通过补充剂纠正钾水平。
  22. 经眼科检查证实具有临床意义的角膜或视网膜疾病；
  23. 在研究药物首次给药前的 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用过任何强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。 允许外用酮康唑；
  24. 有多种因素影响口服药物的人群（如无法吞咽、消化道切除、严重消化系统疾病影响吸收、代谢或排泄，如慢性腹泻或肠梗阻等）；

  25. 参与者有维生素D缺乏病史，需要超生理补充维生素D（维生素D膳食补充剂除外）。

      其他：

  26. 已知对Sintilimab、Pemigatinib及其活性成分或辅料过敏者；
  27. 孕妇或哺乳期妇女，或在研究期间从筛选访视到完成安全性随访访视（男性参与者至最后一次给药后 90 天）期间预计怀孕或分娩的参与者；
  28. 其他可能导致以下结果的急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检查值异常：增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果的解释，以及不符合参加条件的患者本研究由研究者判断。