Sintilimab med Pemigatinib hos patienter med PD-L1-positiv og FGFR-muteret avanceret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år;
2. Patienter bekræftet af histologi eller cytologi ikke-småcellet lungecancer med stadium IIIB-IIIC og stadium IV (UICC og AJCC, 8. udgave TNM-stadieinddeling), som er uoperabel eller uegnet til radikal samtidig radiokemoterapi;
3. Ikke anvendelig til EGFR/ALK/ROS1 målrettet terapi;
4. Histologisk bekræftet PD-L1 positiv (TPS≥1%);
5. Histologi bekræftede FGFR1-3-mutationer, herunder men ikke begrænset til amplifikation, mutation, fusion/omlejring osv.;
6. Ifølge RECIST v1.1 version er der mindst én målbar læsion.
7. Har ikke modtaget nogen systemisk antitumorbehandling for avancerede/metastatiske sygdomme. For deltagere, der har modtaget adjuverende/neoadjuverende behandling, eller har modtaget radikal radiokemoterapi for lokalt fremskreden sygdom, er intervallet mellem sygdomsprogression eller tilbagefald og afslutningen af ​​sidste behandling mere end 6 måneder tilladt, at disse deltagere indgår i denne undersøgelse;
8. Ikke anvendte små molekyle multi-target inhibitorer (inklusive Anlotinib, Lenvatinib, Sorafenib, etc.), der målretter FGFR pathway;
9. Har ikke tidligere modtaget følgende immuncheckpoint-hæmmerbehandling: anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-lægemidler eller målrettet mod en anden stimulerende eller synergistisk hæmning af T-cellereceptorer (inklusive men ikke begrænset til CTLA-4, OX-40, CD137, etc.);
10. ECOG fysiske status er 0-1;
11. Forventet overlevelsestid > 3 måneder;
12. Deltagerne får lov til at modtage palliativ strålebehandling (inklusive kraniocerebral strålebehandling til symptomatiske hjernemetastaser), men strålebehandlingen skal være afsluttet mindst 2 uger før det første studielægemiddel administreres (afslutningen af ​​palliativ strålebehandling til centralnervesystemet bør være 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet), og den strålebehandlingsrelaterede toksicitet genoprettes til mindre end eller lig med 1 grad (CTCAE 5.0, bortset fra hårtab), kræves ingen kortikosteroidbehandling, og strålingslungebetændelse er bekræftet at være udelukket;

13. Tilstrækkelig organfunktion, deltagerne skal opfylde følgende laboratorieindikatorer:

    1. Den absolutte værdi af neutrofiler (ANC) ≥1,5x10^9/L, når der ikke er brugt nogen granulocytkolonistimulerende faktor inden for de seneste 14 dage;
    2. Blodplader ≥100×10^9/L i tilfælde af ingen blodtransfusion inden for de seneste 14 dage, ;
    3. Hæmoglobin>9g/dL uden blodtransfusion eller erythropoietin inden for de seneste 14 dage;
    4. Total bilirubin≤1,5 øvre normalgrænse (ULN); eller total bilirubin >1,5 ULN men direkte bilirubin≤1,0 ULN;
    5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) er ≤2,5 ULN (patienter med levermetastaser må have ALT eller ASAT ≤5 ULN);
    6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN og kreatininclearance-hastighed (beregnet ved Cockcroft-Gault-formel) ≥50 ml/min;
    7. God koagulationsfunktion, defineret som det internationale normaliserede forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 ULN; hvis deltageren gennemgår antikoagulationsbehandling, så længe PT er inden for det foreslåede udvalg af antikoagulerende lægemidler;
    8. Normal skjoldbruskkirtelfunktion er defineret som skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for det normale område. Hvis baseline-TSH er uden for normalområdet, kan deltagere, hvis samlede T3 (eller FT3) og FT4 er inden for normalområdet, også inkluderes;
    9. Myokardieenzymspektrum er inden for det normale område (f.eks. kan simple laboratorieabnormaliteter, som af investigator vurderes at være uden klinisk betydning, også inkluderes i gruppen);
14. For kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal der udføres en urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet (dag 1 i cyklus 1), og resultatet skal være negativt. Hvis resultatet af uringraviditetstesten ikke kan bekræftes som negativt, er en blodgraviditetstest påkrævet. Kvinder i ikke-bærende alder defineres som mindst 1 år efter overgangsalderen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation eller hysterektomi;
15. Hvis der er risiko for befrugtning, skal alle deltagere (uanset om de er mænd eller kvinder) bruge præventionsmidler med en årlig fejlrate på mindre end 1 % i hele behandlingsperioden indtil 120 dage efter den sidste indgivelse af studielægemiddel.

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterier relateret til sygdomme eller komorbiditeter:

  1. Diagnose af andre ondartede sygdomme end ikke-småcellet lungecancer inden for 5 år før den første administration (undtagen radikalt helbredt hudbasalcellecarcinom, hudpladeepitelcarcinom og/eller radikalt udskåret carcinom in situ);
  2. Deltager i øjeblikket i interventionel klinisk forskningsbehandling eller modtog andre forskningslægemidler eller brugte forskningsudstyr inden for 4 uger før den første administration;
  3. Modtog antitumorlægemiddelbehandling (inklusive kinesisk urtemedicin med antitumorindikationer) inden for 28 dage før første administration;
  4. Før behandlingen påbegyndes, ikke er kommet sig helt over toksicitet og/eller komplikationer forårsaget af nogen intervention (dvs. ≤ Grad 1 eller nået baseline, eksklusive træthed eller hårtab);
  5. Meningeal metastaser/cancerøs meningitis eller centralnervesystemmetastaser med kendte symptomer. For asymptomatiske deltagere eller deltagere med stabile hjernemetastaser efter lokal behandling, har disse deltagere også lov til at tilslutte sig gruppen, hvis følgende betingelser er opfyldt:1) Der er målbare læsioner uden for centralnervesystemet; 2) Ingen symptomer på centralnervesystemet eller ingen forværring af symptomer inden for mindst 2 uger; 3) Der er ingen tegn på billeddannelsesfremskridt mindst 4 uger før den første administration; 4) De, der ikke har behov for glukokortikoidbehandling eller stopper glukokortikoidbehandlingen inden for 14 dage før den første indgivelse af undersøgelseslægemiddel;
  6. Der er klinisk ukontrollerbar pleural effusion/abdominal effusion (patienter, der ikke behøver at dræne effusionen eller stoppe dræningen i 3 dage uden en signifikant stigning i effusion kan inkluderes);
  7. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektionshistorie eller bekræftede positive immunologiske testresultater;
  8. Akut eller kronisk aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg-positiv og HBV-DNA-kopitallet er større end den øvre grænse for normalværdien af ​​forskningscentrets laboratorieafdeling), aktiv hepatitis C (HCV)-infektion (defineret som HCV-antistof) positive og Patienter, hvis HCV-RNA niveau er højere end den nedre detektionsgrænse), eller patienter med både hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) og anti-HCV antistof positive på samme tid. Bemærk: Hepatitis B-deltagere, som opfylder følgende kriterier, kan også inkluderes i gruppen:1) Før den første administration er HBV-virusmængden mindre end 1000 kopier/ml (200 IE/ml), og deltageren bør modtage anti- HBV-behandling under hele studiets lægemiddelbehandlingsperiode for at undgå viral reaktivering 2) For deltagere med anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) og HBV viral load (-), er der ikke behov for at modtage forebyggende anti-HBV-behandling, men tæt overvågning af virusreaktivering er påkrævet.
  9. Der er nogen alvorlige eller ukontrollerbare systemiske sygdomme, herunder: 1) Klinisk signifikante eller ukontrollerede hjertesygdomme, herunder: ukontrolleret arytmi (pacemaker er tilladt eller dem med atrieflimren og velkontrolleret hjertefrekvens); hvilende elektrokardiogram indikerede større abnormiteter med alvorlige symptomer, der er svære at kontrollere i rytme, ledning eller morfologi, såsom komplet venstre grenblok, hjerteblok over Ⅱ grad, ventrikulær arytmi eller atrieflimren; ustabil angina, akut myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt, kronisk hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2 inden for 6 måneder før den første administration; 2) Der er EKG-ændringer eller sygehistorie, som investigator anser for at være klinisk signifikant; QTcF-interval> 480 ms, for deltagere med indendørs ledningsblok (QRS-interval> 120 ms), kan JTc-interval bruges i stedet for QTc-interval (Hvis JTc bruges i stedet for QTc, skal JTc være ≤340 ms); 3) Ukontrollerbar hypertension, systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg efter den bedste medicinske behandling, historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; 4) Der er en alvorlig infektion i den aktive fase eller dårlig klinisk kontrol; 5) Der er klinisk aktiv diverticulitis, abdominal absces, gastrointestinal obstruktion; 6) Leversygdomme såsom dekompenseret leversygdom, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klasse B og mere alvorlig levercirrhose, akut eller kronisk aktiv hepatitis; 7) Dårlig kontrol af diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L); 8) Urinrutiner tyder på, at urinprotein er ≥++, og 24-timers urinproteinkvantificering er bekræftet til at være større end 1,0 g;
  10. Har modtaget en større kirurgisk operation (undtagen operation med henblik på biopsi) inden for 4 uger før den første administration eller forventes at gennemgå en større operation under undersøgelsesbehandlingen;
  11. Inden behandlingen påbegyndes, ikke er helt restitueret efter toksicitet og/eller komplikationer forårsaget af nogen intervention (såsom større operation) (dvs. ≤ Grad 1 eller nået baseline, eksklusive træthed eller hårtab); Eksklusionskriterier relateret til behandling med sintilimab
  12. Har modtaget systemisk systemisk behandling med anti-lungekræft kinesiske patentlægemidler eller immunmodulerende lægemidler (inklusive thymosin, interferon, interleukin, undtagen til lokal brug til kontrol af pleuravæske) inden for 2 uger før den første administration;
  13. En aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (såsom brug af sygdomslindrende lægemidler, glukokortikoider eller immunsuppressive midler) opstod inden for 2 år før den første administration. Alternative behandlinger (såsom thyroxin, insulin eller fysiologiske glukokortikoider mod binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som systemiske behandlinger;
  14. Modtager systemisk glukokortikoidbehandling (undtagen næsespray, inhaleret eller andre lokale glukokortikoider) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første administration af undersøgelsen; Bemærk: Brug af fysiologiske doser af glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende lægemidler) er tilladt;
  15. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
  16. En anamnese med ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver glukokortikoidbehandling inden for 1 år før den første administration, eller aktuel klinisk aktiv interstitiel lungesygdom;
  17. Aktiv tuberkulose;

  18. Levende vaccine er blevet vaccineret inden for 30 dage før den første administration (cyklus 1, dag 1); Bemærk: Det er tilladt at modtage inaktiveret virusvaccine mod sæsoninfluenza inden for 30 dage før den første administration; det er dog ikke tilladt at modtage levende svækket influenzavaccine til intranasal administration.

      Eksklusionskriterier relateret til Pemigatinib:

  19. Har tidligere modtaget selektiv FGFR-hæmmerbehandling;
  20. En historie med forstyrrelse af calcium- og fosformetabolisme eller systemisk elektrolytmetabolismeubalance med ektopisk bløddelsforkalkning (undtagen hud-, nyre-, sener- eller blodkarforkalkning forårsaget af skade, sygdom og fremskreden alder uden systemisk elektrolytmetabolismeubalance) ；
  21. Følgende laboratorieparametre er unormale:1) Serumphosphat>1,0 ULN; 2) Serumcalcium er uden for det normale område, eller når serumalbuminet er uden for det normale område, er den korrigerede calciumkoncentration af serumalbumin uden for det normale område; 3) Kaliumniveau <nedre grænse for normalværdi; Kaliumniveauet kan korrigeres ved tilskud under screening.
  22. Hornhinde- eller nethindesygdom bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse som havende klinisk betydning;
  23. Eventuelle stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere er blevet brugt inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første administration af undersøgelseslægemidlet. Tillad topisk ketoconazol;
  24. Mennesker med flere faktorer, der påvirker oral medicin (såsom manglende evne til at synke, gastrointestinal resektion, betydelige sygdomme i fordøjelsessystemet, der kan forstyrre absorption, metabolisme eller udskillelse, såsom kronisk diarré eller tarmobstruktion osv.);

  25. Deltageren har en historie med D-vitaminmangel og kræver superfysiologisk tilskud af D-vitamin (bortset fra D-vitamin kosttilskud).

      Andet:

  26. Dem, der er kendt for at være allergiske over for Sintilimab, Pemigatinib og deres aktive ingredienser eller hjælpestoffer;
  27. Gravide eller ammende kvinder eller deltagere, som forventes at blive gravide eller føde i løbet af undersøgelsesperioden fra screeningsbesøget til afslutningen af ​​sikkerhedsopfølgningsbesøget (mandlige deltagere til 90 dage efter sidste dosis);
  28. Andre akutte eller kroniske sygdomme, psykiske sygdomme eller unormale laboratorietestværdier, der kan forårsage følgende resultater: øge risikoen i forbindelse med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og patienterne, der ikke er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse dommer af efterforsker.