Sintilimab med pemigatinib hos patienter med PD-L1-positiv och FGFR-muterad avancerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år;
2. Patienter som bekräftats av histologi eller cytologi av icke-småcellig lungcancer med stadium IIIB-IIIC och stadium IV (UICC och AJCC, 8:e upplagan TNM-stadieindelning) som är ooperbar eller olämplig för radikal samtidig radiokemoterapi;
3. Ej tillämpligt på EGFR/ALK/ROS1 riktad terapi;
4. Histologiskt bekräftad PD-L1-positiv (TPS≥1%);
5. Histologi bekräftade FGFR1-3-mutationer, inklusive men inte begränsat till amplifiering, mutation, fusion/omarrangemang, etc.;
6. Enligt version RECIST v1.1 finns det minst en mätbar lesion.
7. Inte fått någon systemisk antitumörbehandling för avancerade/metastaserande sjukdomar. För deltagare som har fått adjuvant/neoadjuvant behandling, eller har fått radikal radiokemoterapi för lokalt avancerad sjukdom, om intervallet mellan sjukdomsprogression eller återfall och slutet av den senaste behandlingen är mer än 6 månader, tillåts dessa deltagare ingå i denna studie;
8. Ej använda småmolekylära multi-target-hämmare (inklusive Anlotinib, Lenvatinib, Sorafenib, etc.) som riktar sig mot FGFR-vägen;
9. Har inte tidigare fått följande behandling med immunkontrollpunktshämmare: anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-läkemedel eller inriktat på en annan stimulerande eller synergistisk hämning av T-cellsreceptorer (inklusive men inte begränsat till CTLA-4, OX-40, CD137, etc.);
10. ECOG fysiska status är 0-1;
11. Förväntad överlevnadstid > 3 månader;
12. Deltagarna tillåts få palliativ strålbehandling (inklusive kraniocerebral strålbehandling för symtomatiska hjärnmetastaser), men strålbehandlingen måste vara avslutad minst 2 veckor innan det första studieläkemedlet ges (slutet av palliativ strålbehandling för det centrala nervsystemet bör vara 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering), och den strålbehandlingsrelaterade toxiciteten återställs till mindre än eller lika med 1 grad (CTCAE 5.0, förutom håravfall), krävs ingen kortikosteroidbehandling, och strålningslunginflammation har bekräftats vara utesluten;

13. Tillräcklig organfunktion, deltagare måste uppfylla följande laboratorieindikatorer:

    1. Det absoluta värdet av neutrofiler (ANC) ≥1,5x10^9/L när ingen granulocytkolonistimulerande faktor har använts under de senaste 14 dagarna;
    2. Trombocyter ≥100×10^9/L vid ingen blodtransfusion under de senaste 14 dagarna, ;
    3. Hemoglobin>9g/dL utan blodtransfusion eller erytropoietin under de senaste 14 dagarna;
    4. Totalt bilirubin≤1,5 övre normalgräns (ULN); eller totalt bilirubin >1,5 ULN men direkt bilirubin≤1,0 ULN;
    5. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) är ≤2,5 ULN (patienter med levermetastaser tillåts ha ALT eller ASAT ≤5 ULN);
    6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN och kreatininclearancehastighet (beräknat med Cockcroft-Gaults formel) ≥50 ml/min;
    7. Bra koagulationsfunktion, definierad som det internationella normaliserade förhållandet (INR) eller protrombintiden (PT) ≤ 1,5 ULN; om deltagaren genomgår antikoagulationsbehandling, så länge som PT ligger inom det föreslagna intervallet av antikoagulerande läkemedel;
    8. Normal sköldkörtelfunktion definieras som sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) inom normalområdet. Om baslinjens TSH ligger utanför det normala intervallet kan deltagare vars totala T3 (eller FT3) och FT4 ligger inom det normala intervallet också inkluderas;
    9. Myokardenzymspektrum är inom det normala området (till exempel enkla laboratorieavvikelser som av utredaren bedöms sakna klinisk betydelse tillåts också inkluderas i gruppen);
14. För kvinnliga deltagare i fertil ålder bör ett urin- eller serumgraviditetstest utföras inom 3 dagar innan de får den första studieläkemedlets administrering (dag 1 i cykel 1) och resultatet ska vara negativt. Om resultatet av uringraviditetstestet inte kan bekräftas som negativt, krävs ett blodgraviditetstest. Kvinnor i icke-bärande ålder definieras som minst 1 år efter klimakteriet, eller som har genomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi;
15. Om det finns risk för befruktning måste alla deltagare (oavsett om man är män eller kvinnor) använda preventivmedel med en årlig misslyckandefrekvens på mindre än 1 % under hela behandlingsperioden fram till 120 dagar efter den sista studieläkemedlets administrering.

Exklusions kriterier:

• Uteslutningskriterier relaterade till sjukdomar eller samsjukligheter:

  1. Diagnos av andra maligna sjukdomar än icke-småcellig lungcancer inom 5 år före den första administreringen (exklusive radikalt botad hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden och/eller radikalt utskuren karcinom in situ);
  2. För närvarande deltar i interventionell klinisk forskningsbehandling, eller mottagit andra forskningsläkemedel eller använt forskningsutrustning inom 4 veckor före den första administreringen;
  3. Fick antitumörläkemedelsbehandling (inklusive kinesisk örtmedicin med antitumörindikationer) inom 28 dagar innan den första administreringen;
  4. Innan behandlingen påbörjas, inte helt återhämtat sig från toxicitet och/eller komplikationer orsakade av någon intervention (dvs. ≤ Grad 1 eller nått baslinjen, exklusive trötthet eller håravfall);
  5. Meningeal metastaser/cancerös meningit eller metastaser i centrala nervsystemet med kända symtom. För asymtomatiska deltagare eller deltagare med stabila hjärnmetastaser efter lokal behandling, får dessa deltagare också gå med i gruppen om följande villkor är uppfyllda:1) Det finns mätbara lesioner utanför det centrala nervsystemet; 2) Inga symtom på det centrala nervsystemet eller ingen förvärring av symtomen inom minst 2 veckor; 3) Det finns inga tecken på bildframsteg minst 4 veckor före den första administreringen; 4) De som inte behöver glukokortikoidbehandling eller avbryter glukokortikoidbehandlingen inom 14 dagar före den första studieläkemedlets administrering;
  6. Det finns kliniskt okontrollerbar pleurautgjutning/abdominal utgjutning (patienter som inte behöver dränera utgjutningen eller stoppa dräneringen under 3 dagar utan en signifikant ökning av utgjutningen kan inkluderas);
  7. Känd infektionshistoria för humant immunbristvirus (HIV) eller bekräftade positiva immunologiska testresultat;
  8. Akut eller kronisk aktiv hepatit B (definierad som HBsAg-positiv och HBV-DNA-kopiantalet är större än den övre gränsen för normalvärdet för laboratorieavdelningen på forskningscentret), aktiv hepatit C (HCV)-infektion (definierad som HCV-antikropp positiva och Patienter vars HCV-RNA-nivå är högre än den nedre detektionsgränsen), eller patienter med både hepatit B-ytantigen (HbsAg) och anti-HCV-antikroppspositiva samtidigt. Obs: Hepatit B-deltagare som uppfyller följande kriterier kan också inkluderas i gruppen:1) Innan den första administreringen är HBV-virusmängden mindre än 1000 kopior/ml (200 IE/ml), och deltagaren bör få anti- HBV-behandling under hela studiens läkemedelsbehandlingsperiod för att undvika viral reaktivering 2) För deltagare med anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) och HBV virusmängd (-), finns det inget behov av att få förebyggande anti-HBV-behandling, men noggrann övervakning av virusreaktivering krävs.
  9. Det finns några allvarliga eller okontrollerbara systemiska sjukdomar, inklusive: 1) Kliniskt signifikanta eller okontrollerade hjärtsjukdomar, inklusive: okontrollerad arytmi (pacemaker är tillåten eller de med förmaksflimmer och välkontrollerad hjärtfrekvens); viloelektrokardiogram indikerade allvarliga abnormiteter med svåra symtom som är svåra att kontrollera i rytm, ledning eller morfologi, såsom komplett vänster grenblock, hjärtblock över Ⅱ grad, ventrikulär arytmi eller förmaksflimmer; instabil angina, akut hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt av New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2 inom 6 månader före den första administreringen; 2) Det finns EKG-förändringar eller medicinsk historia som utredaren anser vara kliniskt signifikanta; QTcF-intervall > 480 ms, för deltagare med ledningsblock inomhus (QRS-intervall > 120 ms), kan JTc-intervall användas istället för QTc-intervall (Om JTc används istället för QTc måste JTc vara ≤340 ms); 3) Okontrollerbar hypertoni, systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg efter bästa medicinska behandling, historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati; 4) Det finns en allvarlig infektion i den aktiva fasen eller dålig klinisk kontroll; 5) Det finns kliniskt aktiv divertikulit, abdominal abscess, gastrointestinala obstruktion; 6) Leversjukdomar såsom dekompenserad leversjukdom, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klass B och svårare levercirros, akut eller kronisk aktiv hepatit; 7) Dålig kontroll av diabetes (fasteblodsocker (FBG)> 10 mmol/L); 8) Urinrutiner tyder på att urinprotein är ≥++, och 24-timmars urinproteinkvantifiering bekräftas vara större än 1,0 g;
  10. Har genomgått en större kirurgisk operation (förutom operation i syfte att biopsi) inom 4 veckor före den första administreringen eller förväntas genomgå en större operation under studiebehandlingen;
  11. Innan behandlingen påbörjas, inte helt återhämtat sig från toxicitet och/eller komplikationer orsakade av någon intervention (såsom större operation) (dvs. ≤ Grad 1 eller nått baslinjen, exklusive trötthet eller håravfall); Uteslutningskriterier relaterade till sintilimabbehandling
  12. Har fått systemisk systemisk behandling med antilungcancer kinesiska patentläkemedel eller immunmodulerande läkemedel (inklusive tymosin, interferon, interleukin, förutom för lokal användning för att kontrollera pleuravätska) inom 2 veckor före den första administreringen;
  13. En aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (såsom användning av sjukdomslindrande läkemedel, glukokortikoider eller immunsuppressiva medel) inträffade inom 2 år före den första administreringen. Alternativa terapier (såsom tyroxin, insulin eller fysiologiska glukokortikoider för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara systemiska behandlingar;
  14. Får systemisk glukokortikoidbehandling (exklusive nässpray, inhalerad eller andra lokala glukokortikoider) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första administreringen av studien; Obs: Användning av fysiologiska doser av glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller motsvarande läkemedel) är tillåten;
  15. Känd historia av allogen organtransplantation och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation;
  16. En historia av icke-infektiös lunginflammation som kräver glukokortikoidbehandling inom 1 år före den första administreringen, eller aktuell kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom;
  17. Aktiv tuberkulos;

  18. Levande vaccin har vaccinerats inom 30 dagar före den första administreringen (cykel 1, dag 1); Obs: Det är tillåtet att få inaktiverat virusvaccin mot säsongsinfluensa inom 30 dagar före den första administreringen; det är dock inte tillåtet att få levande försvagat influensavaccin för intranasal administrering.

      Uteslutningskriterier relaterade till Pemigatinib:

  19. Har tidigare fått selektiv behandling med FGFR-hämmare;
  20. En historia av störningar i kalcium- och fosformetabolismen eller obalans i systemisk elektrolytmetabolism med ektopisk förkalkning av mjukvävnad (förutom hud-, njur-, senor- eller blodkärlförkalkning orsakad av skada, sjukdom och hög ålder utan obalans i systemisk elektrolytmetabolism) ；
  21. Följande laboratorieparametrar är onormala:1) Serumfosfat>1,0 ULN; 2) Serumkalcium är utanför det normala intervallet, eller när serumalbuminet är utanför det normala intervallet, är den korrigerade kalciumkoncentrationen av serumalbumin utanför det normala intervallet; 3) Kaliumhalt <nedre gräns för normalvärde; Kaliumnivån kan korrigeras genom tillskott under screening.
  22. Kornea- eller retinalsjukdom bekräftad genom oftalmologisk undersökning ha klinisk betydelse;
  23. Alla starka CYP3A4-hämmare eller inducerare har använts inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första administreringen av studieläkemedlet. Tillåt aktuellt ketokonazol;
  24. Personer med flera faktorer som påverkar orala mediciner (såsom oförmåga att svälja, gastrointestinal resektion, betydande sjukdomar i matsmältningssystemet som kan störa absorption, metabolism eller utsöndring, såsom kronisk diarré eller tarmobstruktion, etc.);

  25. Deltagaren har en historia av D-vitaminbrist och kräver superfysiologiskt tillskott av D-vitamin (förutom D-vitamin kosttillskott).

      Övrig:

  26. De som är kända för att vara allergiska mot Sintilimab, Pemigatinib och deras aktiva ingredienser eller hjälpämnen;
  27. Gravida eller ammande kvinnor eller deltagare som förväntas bli gravida eller föda under studieperioden från screeningbesöket till slutförandet av säkerhetsuppföljningsbesöket (manliga deltagare till 90 dagar efter den sista dosen);
  28. Andra akuta eller kroniska sjukdomar, psykiska sjukdomar eller onormala laboratorietestvärden som kan orsaka följande resultat: öka risken relaterade till studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller stör tolkningen av studieresultat och patienter som inte är berättigade att delta i denna studie domare av utredare.