Neoadjuvante Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs mit Ribociclib und Letrozol (NEOLETRIB)
1. August 2024 aktualisiert von: Jurgen Geisler, University Hospital, Akershus
Präoperative Behandlung mit Ribociclib und Letrozol bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs: die NEOLETRIB-Studie.
Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem (Stadium III) Brustkrebs (LABC) zeichnen sich durch eine deutlich schlechtere Prognose im Vergleich zu Patientinnen mit primär operablem Brustkrebs aus.
Während die neoadjuvante Chemotherapie in dieser Situation seit mehreren Jahrzehnten die erste Wahl ist, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass einige Patienten eine außergewöhnliche Wirkung von neoadjuvanten endokrinen Behandlungen mit Aromatasehemmern als Monotherapie oder in modernen Arzneimittelkombinationen erfahren können. Ausgewählte LABC-Patienten, die zur Behandlung zugelassen werden, werden angeboten Kombinationstherapie einschließlich Letrozol und Ribociclib.
Das übergeordnete Ziel des Projekts besteht darin, das Verständnis von Tumorreaktionen und -resistenzen bei Patienten mit ER-positivem/HER-2-negativem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs zu verbessern, wobei der Schwerpunkt auf der Rolle des Immunsystems einschließlich des Darmmikrobioms liegt.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Die neoadjuvante endokrine Therapie (NET) bietet eine gute Behandlungsoption, um die Größe von großen (inoperablen) primären Brusttumoren und/oder fortgeschrittenen axillären Lymphknotenmetastasen vor einer definitiven Operation zu reduzieren. Bei ausgewählten Patientinnen (postmenopausale Frauen mit ER-positivem Brustkrebs) hat sich die primäre endokrine Therapie als genauso wirksam wie die neoadjuvante Standard-Chemotherapie erwiesen. Aromatasehemmer der „dritten Generation“ (Letrozol, Anastrozol, Exemestan) sind nach allgemeiner Meinung die bevorzugten Medikamente für die neoadjuvante endokrine Therapie bei ER-positiven, postmenopausalen Brustkrebspatientinnen. Es wurde gezeigt, dass Anastrozol, Letrozol und Exemestan die Gesamtkörperaromatisierung sowie die Plasma- und Gewebeöstrogenspiegel in vivo um > 90 % unterdrücken. Alle drei Medikamente werden derzeit weltweit, einschließlich in Norwegen, als Standardtherapie im neoadjuvanten, adjuvanten und metastasierten Setting eingesetzt.
Im Jahr 2015 wurde eine neue Klasse von Krebsmedikamenten eingeführt, die als Cyclin-abhängige Kinase 4 und 6 (CDK4/6)-Inhibitoren bekannt sind. Nach zulassungsrelevanten Studien, die dramatische Wirkungen in Kombination mit Aromatasehemmern oder steroidalen Antiöstrogenen wie Fulvestrant zeigten, sind diese Verbindungen nun in unterschiedlichen Kombinationen während der Therapie von metastasierendem Brustkrebs gut etabliert. Alles in allem verdoppelte die Zugabe eines CDK4/6-Inhibitors zur Standard-Antihormontherapie bei Brustkrebs die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit und führte zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden CDK4/6-Inhibitoren auch im neoadjuvanten Setting in klinischen Studien mit sehr vielversprechenden Ergebnissen getestet. Allerdings ist die Kombination aus einem Aromatasehemmer und einem CDK4/6-Hemmer derzeit nicht als neoadjuvante Standardbehandlung für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (LABC) in Norwegen zugelassen. Somit wird die hier beschriebene Studie diese vielversprechende Wirkstoffkombination allen Patienten zugänglich machen, die an dieser Studie teilnehmen. Gleichzeitig wird das Protokoll es den Forschern ermöglichen, die Auswahl der Patienten zu optimieren, die von dieser Behandlung profitieren, relevante Biomarker für die personalisierte Medizin und Behandlung hervorzuheben, prädiktive Marker zu bewerten und die grundlegende Biologie zu untersuchen, die den Behandlungseffekten und Resistenzen zugrunde liegt.
In den letzten Jahren haben Forscher eine wachsende Zahl von Beweisen bezüglich der Beteiligung des Immunsystems an der Entstehung und Prognose von Brustkrebs festgestellt, sowohl lokal (im Tumor oder verbundenen Geweben) als auch durch die Beteiligung des Immunsystems als Ganzes. Interessanterweise scheint die gastrointestinale (Darm-)Mikrobiota eine wichtige Rolle bei der Bestimmung zu spielen, ob das Immunsystem in der Lage ist, gegen mehrere Krebsarten zu kämpfen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Mikroben im Darm das Repertoire und die Aktivität von Immunzellen, wie z. B. T-Zellen, beeinflussen und das Immunsystem möglicherweise auf die Erkennung und Zerstörung von Krebszellen vorbereiten können. Diese Hypothese wird durch die Erkenntnis gestützt, dass die Behandlungsreaktionen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) bei einer Vielzahl von Krebsarten vom unterschiedlichen Darmmikrobiom eines einzelnen Patienten abhängen, da die Wirksamkeit der ICIs vom Vorhandensein krebserkennender T-Zellen abhängt .
Darüber hinaus weisen neuere Erkenntnisse darauf hin, dass eine neu entstehende Gruppe von niedermolekularen Wirkstoffen, die auf Krebstherapien abzielen, immunverändernde Eigenschaften haben. Die MAPK-Kinase (MEK)-Inhibitoren veranschaulichen dies, indem sie zur Anti-Tumor-Immunität beitragen, indem sie die Spiegel zytotoxischer T-Lymphozyten in präklinischen Modellsystemen erhöhen. Ähnliche Ergebnisse wurden kürzlich sowohl für CDK4/6-Inhibitoren als auch für PI3K-Inhibitoren berichtet. Daher wird angenommen, dass CDK4/6-Inhibitoren die Antigenpräsentation von Krebszellen erhöhen, die Aktivität der Tumorinfiltration durch CD45+-Zellen und die Aktivierung von Effektor-T-Zellen erhöhen sowie die Proliferation von Treg-Zellen verringern. Obwohl diese Mechanismen in In-vitro- und Tiermodellen gut beschrieben wurden, müssen sie so schnell wie möglich am Menschen untersucht werden, um sie zu verstehen und es den Forschern zu ermöglichen, diese neuen Aspekte bei der klinischen Entscheidungsfindung zu nutzen. Diese Ergebnisse können auch den Weg für Mikrobiom- und immunbezogene Daten ebnen, die als potenzielle Biomarker für die Patientenauswahl und die Bewertung des Ansprechens während der Therapie verwendet werden können.
Neben den klinischen Auswirkungen als Standardversorgung für Brustkrebspatientinnen mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs wird die neoadjuvante Therapie häufig zur Untersuchung der Endokrinologie von Brustkrebs im Allgemeinen eingesetzt und gilt als eines der besten Modellsysteme zur Vorhersage des Ansprechens andere klinische Situationen (früher Brustkrebs oder metastasierter Brustkrebs). Tumorbiopsien, die vor Beginn der Behandlung und nach sechs Monaten Therapie entnommen wurden, ermöglichen Korrelationen zum individuellen Typ des klinischen Ansprechens (partielles Ansprechen vs. vollständiges Ansprechen usw.). Die Forschung wird sich auf intratumorale Anpassungsmechanismen durch Tumorcharakterisierung unter Verwendung der Einzelzelltechnologie konzentrieren, die es den Forschern ermöglichen wird, sowohl die verschiedenen Krebsklone als auch die Entwicklung verschiedener Immunzellen während der Therapie zu verfolgen. Die Forscher werden neuartige Ansätze verwenden, um Flüssigbiopsien (Messung von Zytokinspiegeln, Metaboliten und zellfreien DNA-Fragmenten usw.) während der Letrozol- und Ribociclib-Therapie unter Verwendung modernster Labormethoden zu bewerten, die im Gastkrankenhaus und in den Labors der aufgeführten Mitarbeiter verfügbar sind .
Alles in allem kann die geplante Studie also zum grundlegenden Verständnis dieser sehr wirksamen neuen Wirkstoffkombination beitragen, die in Zukunft bei großen Gruppen von Brustkrebspatientinnen, einschließlich lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, eingesetzt werden kann, wodurch der Einsatz hoffentlich reduziert werden kann der traditionellen Chemotherapie in diesem Setting.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
85
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Viken
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Lørenskog, Viken, Norwegen, 1478
- Akershus University Hospital
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Frauen ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der ICF-Unterschrift
- histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes Brustkarzinom, definiert als entweder großer T2 (> 3 cm Durchmesser) oder T3-T4 und/oder N2-3 primärer Brustkrebs
- ER-positiver (definiert durch ER-Pos. in ≥ 50 % der Krebszellen) und HER-2-negativer, luminaler A/B-Brustkrebs
- Postmenopausaler Status (natürlicher Status oder induziert durch Behandlung mit dem LHRH-analogen Goserelin 3,6 mg Implantat s.c. alle 4 Wochen verabreicht); Definition des natürlichen postmenopausalen Status: Alter über 55 Jahre oder Alter über 50 Jahre und mindestens 2 Jahre Amenorrhoe zusätzlich zu LH-, FSH- und Plasmaöstradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich.
- Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert (wie durch das Zentrallabor bestimmt): Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/L; Blutplättchen ≥ 100 x 109/l; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; INR ≤ 1,5 (es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung für dieses Antikoagulans); Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel; Gesamtbilirubin < ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ist; Aspartattransaminase (AST) < 2,5 x ULN; Alanintransaminase (ALT) < 2,5 x ULN; Der Patient muss vor der ersten Dosis der Studienmedikation die folgenden Laborwerte innerhalb normaler Grenzen haben oder mit Nahrungsergänzungsmitteln auf innerhalb normaler Grenzen korrigiert werden: Kalium, Magnesium, Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin).
- Standard-12-Kanal-EKG-Werte, definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs [QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms (QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrektur), mittlere Ruheherzfrequenz 50–90 bpm (bestimmt aus dem EKG)]
- Leistungsstatus: ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
- Fähigkeit und Bereitschaft, Studienbesuche, Behandlungen, Tests einzuhalten und das Protokoll einzuhalten.
Ausschlusskriterien:
- Jede vorherige Behandlung von primär invasivem Brustkrebs
- Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib oder Letrozol
- Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Sojaprodukten
- Jeder Hinweis auf Fernmetastasen
- Triple-negativer Brustkrebs
- HER2-positive Erkrankung, geeignet für neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab, Pertuzumab und Taxanen etc.
- Andere Erkrankungen, bei denen Patienten andere Behandlungsmöglichkeiten mit sofortiger Wirkung benötigen, wie z. B. eine Chemotherapie
- Begleitmedikationen, die als starke Induktoren von CYP3A4/5 bekannt sind
- Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden: Vorgeschichte eines dokumentierten Myokardinfarkts (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt; dokumentierte Kardiomyopathie; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO); Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eines der folgenden: Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder klinisch signifikante/ symptomatische Bradykardie Begleitmedikation(en) mit bekanntem Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe verursachend, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z. B. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage vor Beginn). Studienmedikament) oder Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen; Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades); Systolischer Blutdruck (SBP) >160 oder
- Der Patient erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt. Hinweis: Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: kurze Dauer (
- Schwangere oder stillende (stillende) Frauen oder Frauen, die während der Studie schwanger werden oder stillen möchten
- Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Studienbehandlung und für 21 Tage nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden; Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde; Sterilisation des männlichen Partners (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein und der Erfolg der Vasektomie muss gemäß der örtlichen Praxis medizinisch bestätigt werden; Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP); Hinweis: Die Anwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), transdermalen, injizierten, implantierten, hormonhaltigen intrauterinen Systemen (IUS) oder anderen hormonellen Verhütungsmethoden ist in dieser Studie nicht erlaubt
- Autoimmunerkrankungen oder signifikante Allergien (z. rheumatoide Arthritis, Asthma, Psoriasis usw.)
- Bekannte HIV-Infektion, Hepatitis B- oder C-Infektion (keine Testung erforderlich)
- Vorgeschichte von Autoimmun-Zöliakie, entzündlichen Darmerkrankungen oder anderen chronischen GI-Erkrankungen
- Kürzliche Anwendung (innerhalb des letzten Monats) von mehr als 3 Tagen Antibiotikaanwendung
- Aktuelle Verwendung von probiotischen Nahrungsergänzungsmitteln
- Einnahme von Protonenpumpenhemmern, Steroiden, anderen nichtsteroidalen Antirheumatika wie Ibuprofen oder Acetylsalicylsäure
- Frühere bariatrische Chirurgie
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Ribociclib und Letrozol-Arm
Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, erhalten mindestens 6 Monate lang Letrozol (FemarTM) in Kombination mit Ribociclib (KisqaliTM).
Frauen vor der Menopause werden ebenfalls mit Goserelin 3,6 mg s.c. behandelt.
alle 4 wochen.
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Die Patienten erhalten täglich 2,5 mg Letrozol und 600 mg Ribociclib per oral über einen Zeitraum von 21 Tagen, gefolgt von 7 Tagen nur mit Letrozol.
Andere Namen:
Frauen vor der Menopause erhalten Goserelin 3,6 mg (subkutan) alle 4 Wochen zusammen mit ihrer Behandlung mit Letrozol und Ribociclib.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Es sollte die Veränderung der Spiegel von direkten und indirekten immunologischen Biomarkern einer zielgerichteten Krebstherapie mit Letrozol und Ribociclib in Kombination bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem, ER-positivem, HER-2-negativem, luminalem A7B-Brustkrebs untersucht werden
Zeitfenster: Baseline, Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Um Änderungen in der Zusammensetzung des Tumors im Laufe der Zeit genau zu profilieren und potenziell verwandte Biomarker der Reaktion innerhalb des Tumors zu identifizieren, werden Einzelzell-RNA-Panels zu drei Zeitpunkten während des Behandlungszeitraums durchgeführt.
Es werden Proben von Tumorgewebe entnommen und die Zellen auf Einzelzellebene dissoziiert.
Diese dissoziierten Zellen werden dann einem RNA-Profiling über scRNA-seq unterzogen.
Gene, die mit einer höheren Rate als dem Schwellenwert exprimiert werden (im Allgemeinen 50 Reads pro kb pro Million Reads), werden mit t-Distributed Stochastic Neighbor Embedding (tSNE)-Clustering untersucht, das im Allgemeinen als Streudiagramm dargestellt wird, um die Charakterisierung von Phänotypen (Klonen) zu ermöglichen. .
Unter Verwendung dieser Technik wird ersichtlich, welche Tumorphänotypen durch die Behandlungskombination ausgerottet werden und welche nicht.
Diese Untersuchung hilft auch, die Reaktion des Patienten zu überwachen.
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Baseline, Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Messung von Tumorveränderungen durch DNA-Profiling während des Behandlungszyklus mit Letrozol und Ribociclib
Zeitfenster: Baseline, Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Um die möglichen genetischen Veränderungen innerhalb des Tumors während der Behandlung zu untersuchen, werden Tumorgewebeproben entnommen und mit Standard-DNA-Profiling untersucht.
Ausgangsproben werden mit denen am Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (6 Monate) verglichen.
Dieses Ergebnis ermöglicht die Identifizierung der gesamten Tumorzusammensetzung und Veränderungen im Verlauf der Therapie.
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Baseline, Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Bestätigung des Brustkrebs-Subtyps
Zeitfenster: Grundlinie
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Um die Subtypen des Tumors zu bestimmen, wird ein PROSIGNA-Test an allen Proben durchgeführt, um ihren Subtyp zu bestätigen.
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Grundlinie
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Veränderungen der Neoantigene und der Funktion einzelner T-Zell-Rezeptoren nach Behandlung mit Letrozol und Ribociclib
Zeitfenster: Baseline, Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Um die Auswirkungen von Letrozol und Ribociclib auf das Vorhandensein von Immunzellen im Tumor während der gesamten Behandlung zu untersuchen, werden Tumorgewebeproben entnommen und Zellen auf Einzelzellebene mit enzymatischen und mechanischen Mitteln dissoziiert.
Die Messung von Tumor-Neoantigenen und das Testen der Fähigkeit der T-Zell-Rezeptoren, diese Neoantigene zu erkennen, wird zum Verständnis der "Regeln" und molekularen Ereignisse beitragen, die der immunvermittelten Tumorzerstörung zugrunde liegen.
Darüber hinaus werden Responder und Non-Responder verglichen, um festzustellen, ob sie zu einem neuen, noch unentdeckten Subtyp gehören.
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Baseline, Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Bestimmung des histopathologischen Subtyps und Status des Tumors
Zeitfenster: Baseline, Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Um sicherzustellen, dass die richtigen Patienten für die Teilnahme an dieser Studie identifiziert werden, und um allgemeine Ausgangsinformationen aufzuzeichnen, werden Tumorgewebeproben mittels histopathologischer Standarduntersuchungen untersucht, einschließlich Subtypisierung, Einstufung, ER-Status, PGR-Status, HER-2-Status und -Level der Ki67-Expression wird von einem qualifizierten Pathologen durchgeführt.
Nach der Grundlinie wird die Untersuchung bestätigen, dass die Biopsien aus Tumorgewebe bestehen.
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Baseline, Tag 21 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Bestimmung der frühen und späten Mechanismen der Anpassung und/oder Resistenz gegenüber Letrozol in Kombination mit Ribociclib
Zeitfenster: Baseline und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Unter Verwendung von Einzelzell-RNA-seq (scRNA-seq) werden Tausende einzelner Zellen profiliert, um einen zellulären Atlas ganzer Tumor-Biomarker für gezielte Krebsbehandlungen zu erstellen.
scRNA-seq ermöglicht die Charakterisierung von Phänotypen (Klonen), um die Bestimmung der durch die Behandlung ausgerotteten Phänotypen zu unterstützen und Biomarker für das Ansprechen zu finden.
Weiteres Wissen über die Phänotypen der Zellen, die am stärksten von der Therapie betroffen sind, kann bei der Identifizierung weiterer Medikamente helfen, die auf verbleibende oder gedeihende Zellen abzielen.
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Baseline und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180)
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Veränderung des PEPI-Status gegenüber dem Ausgangswert als Reaktion auf eine gezielte neoadjuvante Therapie mit Letrozol und Ribociclib
Zeitfenster: Baseline, Tag 21, Tag 90, Tag 180
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Der Status des präoperativen endokrinen prognostischen Index (PEPI) wird über den Behandlungszeitraum hinweg unter Verwendung des in Ellis et al., 2008, beschriebenen Verfahrens bewertet.
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Baseline, Tag 21, Tag 90, Tag 180
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Veränderung von Ki67 gegenüber dem Ausgangswert als Reaktion auf eine gezielte neoadjuvante Therapie mit Letrozol und Ribociclib
Zeitfenster: Baseline, Tag 21, Tag 90, Tag 180
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Die Ki67-Spiegel werden über den Studienzeitraum hinweg unter Verwendung des XXXXX-Protokolls bewertet.
Complete Cell Cycle Arrest (CCCA) wird als Ki67 von weniger als 2,7 % aufgezeichnet.
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Baseline, Tag 21, Tag 90, Tag 180
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Änderung des PROSIGNA Risk of Recurrence (ROR)-Scores gegenüber dem Ausgangswert als Reaktion auf eine gezielte neoadjuvante Therapie mit Letrozol und Ribociclib
Zeitfenster: Baseline, Tag 21, Tag 90, Tag 180
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Baseline, Tag 21, Tag 90, Tag 180
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Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota
Zeitfenster: Baseline, 21 und 90, zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180) und jährlich in den Jahren 1-5 (Verlängerung bei Rückfällen des Patienten)
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Es wird ein DNA-basierter Ansatz zur Bestimmung der mikrobiellen Zusammensetzung des Stuhls durchgeführt.
Stuhlproben werden zu Studienbeginn und während der Nachsorge an Tag 21, Tag 90 und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180) und danach jährlich in den Jahren 1-5 (weiter, wenn der Patient einen Rückfall erleidet) entnommen.
Die DNA-Reinigung aus Stuhlproben wird mit dem PSP Spin Stool DNA Plus Kit (Stratec Molecular GMBH) durchgeführt.
Die Amplikonsequenzierung der nächsten Generation, die auf die V4-Region des 16S-rRNA-Gens (DNA) abzielt, wird angewendet, um die Mitglieder der fäkalen Mikrobiota nachzuweisen.
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Baseline, 21 und 90, zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180) und jährlich in den Jahren 1-5 (Verlängerung bei Rückfällen des Patienten)
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Identifizierung von Anti-Tumor-Effekten über Änderungen der Spiegel zirkulierender Serum-Zytokine in Flüssigbiopsien
Zeitfenster: Grundlinie, 21 und 90, und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180).
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Serum-Zytokine werden mit einem 54-Plex-Zytokin-Panel gemessen und mit Luminex xMAP 200 analysiert.
Der Assay umfasst eine Reihe bekannter Konzentrationen, die Standardkurven ergeben.
Die Proben werden doppelt analysiert.
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Grundlinie, 21 und 90, und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180).
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Identifizierung von Anti-Tumor-Effekten über Veränderungen der Spiegel zirkulierender Serummetaboliten in Flüssigbiopsien
Zeitfenster: Grundlinie, 21 und 90, und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180).
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Zirkulierende Metaboliten werden mittels hochauflösender Massenspektrometrie mit Rotation um den magischen Winkel identifiziert, wie in Bathen et al. (2013) beschrieben.
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Grundlinie, 21 und 90, und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180).
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Identifizierung von Anti-Tumor-Effekten über zirkulierende freie Tumor-DNA (cftDNA) in Flüssigbiopsien
Zeitfenster: Grundlinie, 21 und 90, und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180).
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Zirkulierende freie Tumor-DNA wird gesammelt und mit Standard-DNA-Extraktions- und Analysetechniken identifiziert.
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Grundlinie, 21 und 90, und zum Zeitpunkt der Operation (Tag 180).
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Jürgen Geisler, MD, PhD, University Hospital, Akershus
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Szczepaniak Sloane R, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Marcelo Riquelme Sanchez E, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. doi: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.
- Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, Enot DP, Pfirschke C, Engblom C, Pittet MJ, Schlitzer A, Ginhoux F, Apetoh L, Chachaty E, Woerther PL, Eberl G, Berard M, Ecobichon C, Clermont D, Bizet C, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N, Opolon P, Yessaad N, Vivier E, Ryffel B, Elson CO, Dore J, Kroemer G, Lepage P, Boneca IG, Ghiringhelli F, Zitvogel L. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013 Nov 22;342(6161):971-6. doi: 10.1126/science.1240537.
- Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, Rusakiewicz S, Routy B, Roberti MP, Duong CP, Poirier-Colame V, Roux A, Becharef S, Formenti S, Golden E, Cording S, Eberl G, Schlitzer A, Ginhoux F, Mani S, Yamazaki T, Jacquelot N, Enot DP, Berard M, Nigou J, Opolon P, Eggermont A, Woerther PL, Chachaty E, Chaput N, Robert C, Mateus C, Kroemer G, Raoult D, Boneca IG, Carbonnel F, Chamaillard M, Zitvogel L. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1079-84. doi: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5.
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- Turner NC, Slamon DJ, Ro J, Bondarenko I, Im SA, Masuda N, Colleoni M, DeMichele A, Loi S, Verma S, Iwata H, Harbeck N, Loibl S, Andre F, Puyana Theall K, Huang X, Giorgetti C, Huang Bartlett C, Cristofanilli M. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936. doi: 10.1056/NEJMoa1810527. Epub 2018 Oct 20.
- Semiglazov VF, Semiglazov VV, Dashyan GA, Ziltsova EK, Ivanov VG, Bozhok AA, Melnikova OA, Paltuev RM, Kletzel A, Berstein LM. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer. 2007 Jul 15;110(2):244-54. doi: 10.1002/cncr.22789.
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Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
1. Dezember 2022
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
30. Juli 2024
Studienabschluss (Tatsächlich)
30. Juli 2024
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
13. August 2021
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
5. Dezember 2021
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
20. Dezember 2021
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
2. August 2024
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
1. August 2024
Zuletzt verifiziert
1. August 2024
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- Hautkrankheiten
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- Neubildungen nach Standort
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- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Hormone, Hormonersatzstoffe und Hormonantagonisten
- Antineoplastische Mittel, hormonell
- Hormonantagonisten
- Aromatasehemmer
- Steroidsynthese-Inhibitoren
- Östrogen Antagonisten
- Letrozol
- Goserelin
Andere Studien-ID-Nummern
- 2021/193780(REK)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
NEIN
Beschreibung des IPD-Plans
Die norwegischen Datenschutzgesetze sind sehr streng, und ein freier Zugang zu Patientendaten ist nicht möglich.
Autorisierte norwegische Forscher, die Zugang zu den Daten erhalten möchten, können sich einzeln bei der Studie PI bewerben.
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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