Untersuchung von BLU-451 bei fortgeschrittenem Krebs mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Männer und Frauen sind zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasierendes NSCLC-Stadium IVA und IVB gemäß AJCC 8. Ausgabe (Phase 1 und Phase 2) oder andere metastasierende Krebsarten mit Ausnahme von primären ZNS-Tumoren (nur Phase 1).

3. Dokumentierte EGFR Ex20ins basierend auf NGS-Tests von Tumor- oder Flüssigbiopsien.

   • Nur für Phase 1 sind Krebserkrankungen mit EGFR-Exon-18-G719X- oder Exon-21-L861Q-Mutation, bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist, mit Genehmigung des Sponsors zulässig. Andere EGFR-Mutationen (z. B. L858R oder Exon 19-Deletion) können in Frage kommen, wenn keine T790M-Mutation vorhanden ist und mindestens 1 EGFR-TKI getestet wurde und fehlgeschlagen ist und vom Sponsor Medical Monitor genehmigt wurde.

4. Vorbehandlung bei rezidivierender/metastasierter Erkrankung:

   NSCLC-Patienten der Phase 1:

   ° Platinbasierte Chemotherapie oder ein anderes Chemotherapieschema, wenn eine platinbasierte Chemotherapie kontraindiziert ist.

   ° Eine vorherige Behandlung mit mindestens 1 vorherigen Linie einer zielgerichteten EGFR-Ex20ins-Therapie ist zulässig, aber nicht erforderlich. EGFR Ex20ins zielgerichtete Therapie umfasst Amivantamab oder Mobocertinib. Andere Wirkstoffe, einschließlich der in der Erprobung befindlichen EGFR-Ex20ins-gerichteten Therapie oder anderer zugelassener EGFR-gerichteter TKIs, sind mit Genehmigung von Sponsor Medical Monitor erlaubt.

   • Vorherige ICI (z. B. Programmed Cell Death Protein 1 [PD-1] oder PD-L1-Inhibitoren) sind erlaubt, aber nicht erforderlich. Wenn ein Patient mit NSCLC keine vorherige ICI erhalten hat, muss in der Krankenakte oder Einwilligungserklärung dokumentiert werden, dass dies als therapeutische Option diskutiert wurde.

   Andere Krebsarten der Phase 1:

   • Jede zugelassene Standardtherapie, die dem Patienten zur Verfügung steht und von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringt, es sei denn, diese Therapie ist kontraindiziert, für den Patienten nicht tolerierbar oder wird vom Patienten abgelehnt.

   Phase 2: Alle Kohorten:

   • Platinbasierte Chemotherapie oder ein anderes Chemotherapieschema, wenn eine platinbasierte Chemotherapie kontraindiziert ist.
   • Vorherige ICI (z. B. PD-1- oder PD-L1-Hemmer) sind erlaubt, aber nicht erforderlich. Wenn ein Patient mit NSCLC keine vorherige ICI erhalten hat, muss in der Krankenakte oder Einwilligungserklärung dokumentiert werden, dass dies als therapeutische Option diskutiert wurde.

   Phase 2: Kohorte 2A:

   ° Vorherige Behandlung mit mindestens einer zielgerichteten EGFR-Ex20ins-Therapie, einschließlich Amivantamab oder Mobocertinib. Andere Wirkstoffe, einschließlich der in der Erprobung befindlichen EGFR-Ex20ins-gerichteten Therapie oder anderer zugelassener EGFR-gerichteter TKIs, sind mit Genehmigung von Sponsor Medical Monitor erlaubt.

   Phase 2: Kohorte 2B:

   ° Keine vorherige Behandlung mit einem gegen EGFR Ex20ins gerichteten Wirkstoff, einschließlich Amivantamab, Mobocertinib, oder einer anderen gegen EGFR Ex20ins gerichteten Therapie.

   Phase 2: Kohorte 2C:

   ° Eine vorherige Behandlung mit bis zu einer Reihe von EGFR EX20ins-gerichteten Therapien ist erlaubt, aber nicht erforderlich

5. Fortschreiten unter oder nach oder Unverträglichkeit gegenüber der letzten systemischen Therapie.
6. Auswertbare Erkrankung (nur Phase 1) oder messbare Erkrankung (Phase 1 und Phase 2) gemäß RECIST v1.1.

7. Phase 1 und 2 Kohorten A und B: Hirnmetastasen sind erlaubt, aber nicht erforderlich. Hirnmetastasen, die nicht mit Symptomen verbunden sind und keine steigenden Dosen von Kortikosteroiden erfordern, um die ZNS-Erkrankung zu kontrollieren, sind erlaubt.

   ° Phase-2-Kohorte C (NSCLC-Patienten mit messbaren Hirnmetastasen): Patienten müssen mindestens 1 messbare Hirnläsion haben (gemäß RECIST 1.1)

8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
9. Patienten, die in Phase 1 mit Dosen aufgenommen werden, von denen erwartet wird, dass sie zu wirksamen Expositionsspiegeln führen, müssen bereit sein, sich während der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen.
10. Alle Toxizitäten, die aus früheren Krebstherapien resultieren, müssen auf NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert vor der Therapie abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie oder Neuropathie ≤ Grad 2 (mit Ausnahme der unten beschriebenen Laborparameter).

11. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion (Bewertung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von BLU-451 durchgeführt).

    • ANC ≥ 1,0 × 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l (Transfusion > 14 Tage vor der ersten erlaubten Dosis des Studienmedikaments)
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Transfusion > 14 Tage vor der ersten erlaubten Dosis des Studienmedikaments)
    • ALT ≤ 3 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5,0 × ULN)
    • AST ≤ 3 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5,0 × ULN)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können sich mit 2,5 × ULN anmelden, vorausgesetzt, das direkte Bilirubin beträgt ≤ 1,5 mg/dL)
    • Berechnete glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min, zu berechnen nach Cockcroft-Gault-Formel (Anhang D)
    • PT und/oder International Normalized Ratio (INR) und PTT oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Haben Sie eine Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.
2. Haben Sie einen Tumor, der bekannte Treiberveränderungen enthält (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ROS-, BRAF-V600E-, ALK-, RET-, HER2-, MET-, KRAS-, NTRK1/2/3- oder EGFR-C797X-Mutation).
3. Haben Sie NSCLC mit gemischtzelliger Histologie oder einen Tumor mit bekannter histologischer Transformation (NSCLC zu SCLC, SCLC zu NSCLC oder epithelialer zu mesenchymaler Übergang).
4. Behandlung mit einem der folgenden:

4a. Ein EGFR-TKI ≤ 5 Tage oder das 5-fache der Eliminationshalbwertszeit in der Endphase, je nachdem, welcher Wert länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments BLU-451.

4b. Andere systemische Krebsbehandlung als ICI (ausgenommen EGFR-TKIs wie oben beschrieben) ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments BLU-451.

4c. Immuntherapie mit einem ICI oder einer Antikörpertherapie (einschließlich bispezifischer Antikörper) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments BLU-451.

4d. Definitive Strahlentherapie < 28 Tage und palliative Bestrahlung ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments BLU-451. Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, müssen eine eindeutige Progression gezeigt haben, bevor sie als Zielläsionen bewertet werden können.

5. Hirnmetastasen: symptomatische Hirnmetastasen, jede Läsion an einer anatomischen Stelle, von der angenommen wird, dass sie eine sofortige Behandlung erfordert, jede Läsion > 2 cm groß, sofern nicht ausdrücklich vom Sponsor Medical Monitor genehmigt, Strahlenbehandlung für Hirnmetastasen < 28 Tage vor der ersten Dosis von Studienmedikament oder Hirnmetastasen, die steigende Dosen von Kortikosteroiden erfordern.

6. Leptomeningeale Krankheit.

7. Neue intrakranielle Blutung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Wenn punktförmige intrakranielle Blutungen < 3 mm vorhanden sind, kann der Patient mit Genehmigung des Sponsors förderfähig sein.

8. QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms, oder Anamnese oder Familienanamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms.

9. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder klinisch signifikante Herzerkrankung, wie z. B. therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie, unkontrollierter Bluthochdruck oder Vorgeschichte von symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz.

10. Frühere Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.

11. Bekannte chronische Lebererkrankung, einschließlich der folgenden: 11a. Akute oder chronische Hepatitis B. 11b. Chronische Infektion mit Hepatitis C, außer bei Patienten, die eine kurative Virustherapie ≥ 12 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen haben und die Viruslast negativ ist.

12. Aktive Augenerkrankungen, die eine Behandlung erfordern, wie z. B. Hornhautgeschwür, herpetische Keratitis, unkontrolliertes Glaukom (stabile topische Medikation ist zulässig), unkontrollierte diabetische Retinopathie, Iritis oder Vitritis oder Papillenödem.

13. Akute oder chronische unkontrollierte Nierenerkrankung, Pankreatitis oder Lebererkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Ermittlers).

14. Größere Operation (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) ≤ 28 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments BLU-451.

fünfzehn. Andere frühere oder gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas beeinträchtigen könnte.

16. Jede andere signifikante Erkrankung oder soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors die Sicherheit oder Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte, einschließlich der Unfähigkeit, Pillen zu schlucken.

17. Haben oder erhalten einen Lebendimpfstoff ≤ 28 Tage oder einen Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis von BLU-451. Saisonale Grippeimpfstoffe, die keinen Lebendimpfstoff enthalten, sind erlaubt.

18. Die Patientin ist eine schwangere Frau, wie durch einen Schwangerschaftstest mit Serum-Beta-humanem Choriongonadotropin (β-hCG) dokumentiert, der mit einer Schwangerschaft übereinstimmt und innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurde.

19. Ist eine stillende Frau.