Studio di BLU-451 in tumori avanzati con mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Maschi e femmine di età ≥ 18 anni al momento della firma del documento di consenso informato.
2. NSCLC metastatico confermato istologicamente o citologicamente in stadio IVA e IVB secondo AJCC 8a edizione (Fase 1 e Fase 2) o altri tumori metastatici ad eccezione dei tumori primari del SNC (solo Fase 1).

3. EGFR Ex20ins documentato sulla base del test NGS del tumore o della biopsia liquida.

   • Solo per la Fase 1, i tumori con mutazione EGFR Exon 18 G719X o Exon 21 L861Q che hanno fallito la terapia standard di cura, sono idonei con l'approvazione dello Sponsor. Altre mutazioni EGFR (ad es., L858R o delezione Exon 19) possono essere idonee se la mutazione T790M non è presente e almeno 1 TKI EGFR è stato tentato senza successo e se approvato dallo Sponsor Medical Monitor.

4. Trattamento precedente nel contesto della malattia ricorrente/metastatica:

   Pazienti con NSCLC di fase 1:

   ° Chemioterapia a base di platino o altro regime chemioterapico se la chemioterapia a base di platino è controindicata.

   ° Il trattamento precedente con almeno 1 linea precedente di terapia mirata all'EGFR Ex20ins è consentito ma non richiesto. La terapia mirata all'EGFR Ex20ins include amivantamab o mobocertinib. Altri agenti, tra cui la terapia sperimentale mirata all'EGFR Ex20ins o altri TKI mirati all'EGFR approvati, sono consentiti con l'approvazione dello Sponsor Medical Monitor.

   • ICI precedenti (ad es. Proteina di morte cellulare programmata 1 [PD-1] o inibitori PD-L1) sono consentiti ma non richiesti. Se un paziente con NSCLC non ha ricevuto un precedente ICI, la documentazione deve essere fornita nella cartella clinica o nel consenso informato che questa è stata discussa come opzione terapeutica.

   Fase 1 altri tumori:

   • Qualsiasi terapia standard approvata disponibile per il paziente e nota per conferire benefici clinici, a meno che tale terapia non sia controindicata, intollerabile per il paziente o rifiutata dal paziente.

   Fase 2: tutte le coorti:

   • Chemioterapia a base di platino o altro regime chemioterapico se la chemioterapia a base di platino è controindicata.
   • ICI precedenti (ad esempio, inibitori PD-1 o PD-L1) sono consentiti ma non richiesti. Se un paziente con NSCLC non ha ricevuto un precedente ICI, la documentazione deve essere fornita nella cartella clinica o nel consenso informato che questa è stata discussa come opzione terapeutica.

   Fase 2: Coorte 2A:

   ° Trattamento precedente con almeno una terapia mirata all'EGFR Ex20ins incluso amivantamab o mobocertinib. Altri agenti, tra cui la terapia sperimentale mirata all'EGFR Ex20ins o altri TKI mirati all'EGFR approvati, sono consentiti con l'approvazione dello Sponsor Medical Monitor.

   Fase 2: Coorte 2B:

   ° Nessun trattamento precedente con un agente mirato all'EGFR Ex20ins inclusi amivantamab, mobocertinib o altra terapia mirata all'EGFR Ex20ins.

   Fase 2: Coorte 2C:

   ° Il trattamento precedente con un massimo di una linea di terapia mirata all'EGFR EX20ins è consentito ma non richiesto

5. Progressione durante o dopo o intolleranza alla più recente terapia sistemica.
6. Malattia valutabile (solo fase 1) o malattia misurabile (fase 1 e fase 2) secondo RECIST v1.1.

7. Fase 1 e 2 Coorti A e B: le metastasi cerebrali sono consentite ma non richieste. Sono consentite metastasi cerebrali che non sono associate a sintomi e che non richiedono dosi crescenti di corticosteroidi per controllare la malattia del sistema nervoso centrale.

   ° Fase 2 Coorte C (pazienti NSCLC con metastasi cerebrali misurabili): i pazienti devono avere almeno 1 lesione cerebrale misurabile (secondo RECIST 1.1)

8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
9. I pazienti arruolati nella Fase 1 alle dosi previste per ottenere livelli di esposizione efficaci devono essere disposti a sottoporsi a biopsia durante il trattamento.
10. Tutta la tossicità derivante da precedenti terapie antitumorali deve essersi risolta al grado NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 o al basale pre-terapia ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia di grado ≤ 2 (ad eccezione dei parametri di laboratorio descritti di seguito).

11. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica (valutazione eseguita entro 14 giorni prima della prima dose di BLU-451).

    • ANC ≥ 1,0 × 109/l
    • Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L (trasfusione > 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio consentita)
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (trasfusione > 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio consentita)
    • ALT ≤ 3 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5,0 × ULN)
    • AST ≤ 3 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5,0 × ULN)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert nota possono arruolarsi con 2,5 × ULN a condizione che la bilirubina diretta sia ≤ 1,5 mg/dL)
    • Velocità di filtrazione glomerulare calcolata ≥ 60 mL/min da calcolare secondo la formula di Cockcroft-Gault (Appendice D)
    • PT e/o rapporto internazionale normalizzato (INR) e PTT o PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Avere una malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo.
2. Avere un tumore che ospita alterazioni del driver note (incluse, ma non limitate a mutazioni ROS, BRAF V600E, ALK, RET, HER2, MET, KRAS, NTRK1/2/3 o EGFR C797X).
3. Avere NSCLC con istologia a cellule miste o un tumore con trasformazione istologica nota (NSCLC in SCLC, SCLC in NSCLC o transizione da epiteliale a mesenchimale).
4. Trattamento con uno dei seguenti:

4a. Un TKI dell'EGFR ≤ 5 giorni o 5 volte l'emivita di eliminazione della fase terminale, a seconda di quale sia la più lunga, prima della prima dose del farmaco in studio BLU-451.

4b. Trattamento antitumorale sistemico diverso da ICI (esclusi EGFR-TKI come descritto sopra) ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio BLU-451.

4c. Immunoterapia con ICI o terapia anticorpale (inclusi anticorpi bi-specifici) ≤ 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio BLU-451.

4d. Radioterapia definitiva <28 giorni e radiazioni palliative ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio BLU-451. Se precedentemente irradiate, le lesioni devono aver dimostrato una netta progressione prima di poter essere valutate come lesioni target.

5. Metastasi cerebrali: metastasi cerebrali sintomatiche, qualsiasi lesione in una sede anatomica che si ritiene richieda un trattamento immediato, qualsiasi lesione di dimensioni > 2 cm se non specificamente approvata dallo Sponsor Medical Monitor, radioterapia per metastasi cerebrali < 28 giorni prima della prima dose di farmaco in studio o metastasi cerebrali che richiedono dosi crescenti di corticosteroidi.

6. Malattia leptomeningea.

7. Nuova emorragia intracranica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Se sono presenti emorragie intracraniche puntate < 3 mm, il paziente può essere idoneo con l'approvazione dello Sponsor.

8. Intervallo QT calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec, o storia o storia familiare di sindrome congenita del QT lungo.

9. Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, o malattia cardiaca clinicamente significativa, come aritmia ventricolare che richiede terapia, ipertensione incontrollata o qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.

10. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.

11. Malattie epatiche croniche note, incluse le seguenti: 11a. Epatite acuta o cronica B. 11b. Infezione cronica da epatite C ad eccezione dei pazienti che hanno completato la terapia virale curativa ≥ 12 settimane prima dell'arruolamento e la carica virale è negativa.

12. Disturbi oculari attivi che richiedono trattamento, come ulcera corneale, cheratite erpetica, glaucoma non controllato (è consentito un farmaco topico stabile), retinopatia diabetica non controllata, irite o vitrite o papilledema.

13. Malattia renale, pancreatite o malattia epatica incontrollata acuta o cronica (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).

14. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤ 28 giorni della prima dose del farmaco in studio BLU-451.

15. Altri tumori maligni precedenti o concomitanti la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.

16. Qualsiasi altra condizione medica o situazione sociale significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, potrebbe influire sulla sicurezza o sul rispetto delle procedure dello studio, inclusa l'incapacità di deglutire le pillole.

17. Aver ricevuto o riceverà un vaccino vivo ≤ 28 giorni o un vaccino contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) ≤ 14 giorni prima della prima dose di BLU-451. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono vaccino vivo.

18. La paziente è una donna incinta, come documentato da un test di gravidanza con gonadotropina corionica umana beta sierica (β-hCG) coerente con la gravidanza, ottenuto entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

19. È una femmina che sta allattando.