Estudo de BLU-451 em cânceres avançados com mutações de inserção de EGFR Exon 20

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do documento de consentimento informado.
2. NSCLC metastático confirmado histologicamente ou citologicamente em estágio IVA e IVB de acordo com AJCC 8ª Edição (Fase 1 e Fase 2) ou outros cânceres metastáticos, exceto para tumores primários do SNC (somente Fase 1).

3. EGFR Ex20ins documentado com base no teste NGS de tumor ou biópsia líquida.

   • Somente para a Fase 1, os cânceres com mutação EGFR Exon 18 G719X ou Exon 21 L861Q que falharam na terapia padrão de tratamento são elegíveis com a aprovação do Patrocinador. Outras mutações EGFR (por exemplo, L858R ou deleção do Exon 19) podem ser elegíveis se a mutação T790M não estiver presente e pelo menos 1 EGFR TKI foi testado e falhou e se aprovado pelo Monitor Médico do Patrocinador.

4. Tratamento prévio no cenário de doença recorrente/metastática:

   Pacientes com NSCLC fase 1:

   ° Quimioterapia à base de platina ou outro regime de quimioterapia se a quimioterapia à base de platina for contraindicada.

   ° O tratamento prévio com pelo menos 1 linha anterior de terapia direcionada a EGFR Ex20ins é permitido, mas não obrigatório. A terapia direcionada de EGFR Ex20ins inclui amivantamab ou mobocertinib. Outros agentes, incluindo terapia direcionada a EGFR Ex20ins em investigação ou outros TKIs direcionados a EGFR aprovados, são permitidos com a aprovação do Monitor Médico do Patrocinador.

   • ICI anterior (por exemplo, proteína de morte celular programada 1 [PD-1] ou inibidores de PD-L1) são permitidos, mas não obrigatórios. Se um paciente com NSCLC não recebeu um ICI anterior, deve ser fornecida documentação no prontuário médico ou consentimento informado de que isso foi discutido como uma opção terapêutica.

   Outros cânceres de fase 1:

   • Qualquer terapia padrão aprovada que esteja disponível para o paciente e que seja conhecida por conferir benefício clínico, a menos que essa terapia seja contraindicada, intolerável para o paciente ou recusada pelo paciente.

   Fase 2: Todas as coortes:

   • Quimioterapia à base de platina ou outro regime de quimioterapia se a quimioterapia à base de platina for contraindicada.
   • ICI anterior (por exemplo, inibidores de PD-1 ou PD-L1) são permitidos, mas não obrigatórios. Se um paciente com NSCLC não recebeu um ICI anterior, deve ser fornecida documentação no prontuário médico ou consentimento informado de que isso foi discutido como uma opção terapêutica.

   Fase 2: Coorte 2A:

   ° Tratamento prévio com pelo menos uma terapia direcionada de EGFR Ex20ins incluindo amivantamab ou mobocertinib. Outros agentes, incluindo terapia direcionada a EGFR Ex20ins em investigação ou outros TKIs direcionados a EGFR aprovados, são permitidos com a aprovação do Monitor Médico do Patrocinador.

   Fase 2: Coorte 2B:

   ° Nenhum tratamento anterior com um agente direcionado a EGFR Ex20ins, incluindo amivantamab, mobocertinib ou outra terapia direcionada a EGFR Ex20ins.

   Fase 2: Coorte 2C:

   ° O tratamento prévio com até uma linha de terapia direcionada EGFR EX20ins é permitido, mas não obrigatório

5. Progressão ou intolerância à terapia sistêmica mais recente.
6. Doença avaliável (somente Fase 1) ou doença mensurável (Fase 1 e Fase 2) por RECIST v1.1.

7. Fase 1 e 2 Coortes A e B: Metástases cerebrais são permitidas, mas não obrigatórias. Metástases cerebrais não associadas a sintomas e que não requeiram doses crescentes de corticosteroides para controlar a doença do SNC são permitidas.

   ° Fase 2 Coorte C (pacientes com NSCLC com metástases cerebrais mensuráveis): Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão cerebral mensurável (conforme RECIST 1.1)

8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
9. Os pacientes inscritos na Fase 1 em doses esperadas para resultar em níveis de exposição eficazes devem estar dispostos a se submeter à biópsia durante o tratamento.
10. Toda toxicidade resultante de terapias anteriores contra o câncer deve ter sido resolvida para NCI CTCAE v5.0 Grau ≤ 1 ou linha de base pré-terapia, com exceção de alopecia ou neuropatia ≤ Grau 2 (exceto para os parâmetros laboratoriais descritos abaixo).

11. Função hematológica, renal e hepática adequadas (avaliação realizada até 14 dias antes da primeira dose de BLU-451).

    • ANC ≥ 1,0 × 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L (transfusão > 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo permitida)
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusão > 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo permitida)
    • ALT ≤ 3 × LSN (se houver metástases hepáticas, ≤ 5,0 × LSN)
    • AST ≤ 3 × LSN (se houver metástases hepáticas, ≤ 5,0 × LSN)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem se inscrever com 2,5 × LSN, desde que a bilirrubina direta seja ≤ 1,5 mg/dL)
    • Taxa de filtração glomerular calculada ≥ 60 mL/min a ser calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault (Apêndice D)
    • PT e/ou Razão Normalizada Internacional (INR) e PTT ou PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Tem doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa.
2. Tem tumor que abriga alterações condutoras conhecidas (incluindo, mas não limitado a ROS, BRAF V600E, ALK, RET, HER2, MET, KRAS, NTRK1/2/3 ou mutação EGFR C797X).
3. Tem NSCLC com histologia celular mista ou um tumor com transformação histológica conhecida (NSCLC para SCLC, SCLC para NSCLC ou transição epitelial para mesenquimal).
4. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

4a. Um EGFR TKI ≤ 5 dias ou 5X as meias-vidas de eliminação da fase terminal, o que for mais longo, antes da primeira dose do medicamento do estudo BLU-451.

4b. Tratamento anticâncer sistêmico diferente de ICI (excluindo EGFR-TKIs conforme descrito acima) ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo BLU-451.

4c. Imunoterapia com ICI ou terapia com anticorpos (incluindo anticorpos biespecíficos) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo BLU-451.

4d. Radioterapia definitiva < 28 dias e radiação paliativa ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo BLU-451. Se previamente irradiadas, as lesões devem ter demonstrado progressão clara antes de serem elegíveis para avaliação como lesões-alvo.

5. Metástases cerebrais: Metástases cerebrais sintomáticas, qualquer lesão em uma localização anatômica que requeira tratamento imediato, qualquer lesão > 2 cm de tamanho, a menos que especificamente aprovada pelo Monitor Médico do Patrocinador, tratamento com radiação para metástases cerebrais < 28 dias antes da primeira dose de medicamento do estudo ou metástases cerebrais que requerem doses crescentes de corticosteróides.

6. Doença leptomeníngea.

7. Nova hemorragia intracraniana dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. Se houver hemorragias intracranianas puntiformes < 3 mm, o paciente pode ser elegível com a aprovação do Patrocinador.

8. Intervalo QT calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg, ou história ou história familiar de síndrome congênita do QT longo.

9. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição, ou doença cardíaca clinicamente significativa, como arritmia ventricular que requer terapia, hipertensão não controlada ou qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva sintomática.

10. História médica anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.

11. Doença hepática crônica conhecida, incluindo as seguintes: 11a. Hepatite B aguda ou crônica 11b. Infecção crônica com hepatite C, exceto para pacientes que concluíram a terapia viral curativa ≥ 12 semanas antes da inscrição e a carga viral é negativa.

12. Distúrbios oculares ativos que requerem tratamento, como úlcera de córnea, ceratite herpética, glaucoma não controlado (medicação tópica estável é permitida), retinopatia diabética não controlada, irite ou vitrite ou papiledema.

13. Doença renal aguda ou crônica não controlada, pancreatite ou doença hepática (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).

14. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤ 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo BLU-451.

15. Outra malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental.

16. Qualquer outra condição médica significativa ou situação social que, na opinião do investigador ou do monitor médico, possa afetar a segurança ou a conformidade com os procedimentos do estudo, incluindo incapacidade de engolir comprimidos.

17. Ter recebido ou receberá uma vacina viva ≤ 28 dias ou vacina contra a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) ≤ 14 dias antes da primeira dose de BLU-451. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vacina viva são permitidas.

18. A paciente é uma mulher grávida, conforme documentado por um teste de gravidez sérico de beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) consistente com gravidez, obtido dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

19. É uma fêmea que está amamentando.