Undersøgelse af BLU-451 i avancerede kræftformer med EGFR Exon 20-indsættelsesmutationer

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Mænd og kvinder er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk NSCLC stadium IVA & IVB pr. AJCC 8. udgave (fase 1 og fase 2) eller andre metastatiske kræftformer undtagen primære CNS-tumorer (kun fase 1).

3. Dokumenteret EGFR Ex20ins baseret på NGS-test af tumor eller væskebiopsi.

   • Kun for fase 1 er kræftformer med EGFR Exon 18 G719X- eller Exon 21 L861Q-mutation, der har fejlet standardbehandlingsterapi, berettiget med sponsorgodkendelse. Andre EGFR-mutationer (f.eks. L858R eller Exon 19-deletion) kan være kvalificerede, hvis T790M-mutation ikke er til stede, og mindst 1 EGFR TKI blev prøvet og mislykkedes, og hvis det er godkendt af Sponsor Medical Monitor.

4. Tidligere behandling i tilfælde af tilbagevendende/metastatisk sygdom:

   Fase 1 NSCLC patienter:

   ° Platinbaseret kemoterapi eller anden kemoterapibehandling, hvis platinbaseret kemoterapi er kontraindiceret.

   ° Forudgående behandling med mindst 1 tidligere linje af EGFR Ex20ins-målrettet behandling er tilladt, men ikke påkrævet. EGFR Ex20ins målrettet behandling omfatter amivantamab eller mobocertinib. Andre midler, herunder undersøgelses-EGFR Ex20ins-målrettet terapi eller andre godkendte EGFR-målrettede TKI'er, er tilladt med Sponsor Medical Monitor-godkendelse.

   • Tidligere ICI (f.eks. programmeret celledødsprotein 1 [PD-1] eller PD-L1-hæmmere) er tilladt, men ikke påkrævet. Hvis en patient med NSCLC ikke har modtaget en tidligere ICI, skal der fremlægges dokumentation i journalen eller informeret samtykke om, at dette er blevet drøftet som en terapeutisk mulighed.

   Fase 1 andre kræftformer:

   • Enhver godkendt standardterapi, som er tilgængelig for patienten, og som vides at give klinisk fordel, medmindre denne behandling er kontraindiceret, utålelig for patienten eller afvises af patienten.

   Fase 2: Alle kohorter:

   • Platinbaseret kemoterapi eller anden kemoterapibehandling, hvis platinbaseret kemoterapi er kontraindiceret.
   • Tidligere ICI (f.eks. PD-1- eller PD-L1-hæmmere) er tilladt, men ikke påkrævet. Hvis en patient med NSCLC ikke har modtaget en tidligere ICI, skal der fremlægges dokumentation i journalen eller informeret samtykke om, at dette er blevet drøftet som en terapeutisk mulighed.

   Fase 2: Kohorte 2A:

   ° Forudgående behandling med mindst én EGFR Ex20ins målrettet behandling inklusive amivantamab eller mobocertinib. Andre midler, herunder undersøgelses-EGFR Ex20ins-målrettet terapi eller andre godkendte EGFR-målrettede TKI'er, er tilladt med Sponsor Medical Monitor-godkendelse.

   Fase 2: Kohorte 2B:

   ° Ingen tidligere behandling med et EGFR Ex20ins-målrettet middel inklusive amivantamab, mobocertinib eller anden EGFR Ex20ins-målrettet behandling.

   Fase 2: Kohorte 2C:

   ° Forudgående behandling med op til én linje af EGFR EX20ins-målrettet behandling er tilladt, men ikke påkrævet

5. Progression på eller efter eller intolerance over for den seneste systemiske terapi.
6. Evaluerbar sygdom (kun fase 1) eller målbar sygdom (fase 1 og fase 2) pr. RECIST v1.1.

7. Fase 1 og 2 kohorter A og B: Hjernemetastaser er tilladt, men ikke påkrævet. Hjernemetastaser, der ikke er forbundet med symptomer og ikke kræver stigende doser af kortikosteroider for at kontrollere CNS-sygdommen, er tilladt.

   ° Fase 2 kohorte C (NSCLC-patienter med målbare hjernemetastaser): Patienter skal have mindst 1 målbar hjernelæsion (pr. RECIST 1.1)

8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
9. Patienter, der er indskrevet i fase 1 i doser, der forventes at resultere i effektive eksponeringsniveauer, skal være villige til at gennemgå en biopsi under behandlingen.
10. Al toksicitet som følge af tidligere cancerbehandlinger skal være forsvundet til NCI CTCAE v5.0 Grade ≤ 1 eller præ-terapi baseline med undtagelse af alopeci eller ≤ Grad 2 neuropati (undtagen laboratorieparametre skitseret nedenfor).

11. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion (vurdering udført inden for 14 dage før første dosis af BLU-451).

    • ANC ≥ 1,0 × 109/L
    • Blodpladetal ≥ 75 × 109/L (transfusion > 14 dage før første dosis af forsøgslægemidlet tilladt)
    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (transfusion > 14 dage før første dosis af forsøgslægemidlet tilladt)
    • ALT ≤ 3 × ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤ 5,0 × ULN)
    • ASAT ≤ 3 × ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤ 5,0 × ULN)
    • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (patienter med kendt Gilberts syndrom kan tilmeldes med 2,5 × ULN, forudsat at det direkte bilirubin er ≤ 1,5 mg/dL)
    • Beregnet glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 mL/min skal beregnes pr. Cockcroft-Gault formel (tillæg D)
    • PT og/eller International Normalized Ratio (INR) og PTT eller aktiveret PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Har en sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt.
2. Har en tumor, der rummer kendte driverændringer (herunder, men ikke begrænset til ROS, BRAF V600E, ALK, RET, HER2, MET, KRAS, NTRK1/2/3 eller EGFR C797X mutation).
3. Har NSCLC med blandet cellehistologi eller en tumor med kendt histologisk transformation (NSCLC til SCLC, SCLC til NSCLC eller epitel- til mesenkymal overgang).
4. Behandling med et af følgende:

4a. En EGFR TKI ≤ 5 dage eller 5X den terminale fase-elimineringshalveringstid, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af studielægemidlet BLU-451.

4b. Anden systemisk anticancerbehandling end ICI (eksklusive EGFR-TKI'er som beskrevet ovenfor) ≤ 14 dage før den første dosis af studielægemidlet BLU-451.

4c. Immunterapi med en ICI eller antistofterapi (inklusive bi-specifikke antistoffer) ≤ 28 dage før den første dosis af studielægemidlet BLU-451.

4d. Definitiv strålebehandling < 28 dage og palliativ stråling ≤ 14 dage før den første dosis af studielægemidlet BLU-451. Hvis de tidligere er blevet bestrålet, skal læsioner have vist tydelig progression, før de er kvalificerede til evaluering som mållæsioner.

5. Hjernemetastaser: Symptomatiske hjernemetastaser, enhver læsion på et anatomisk sted, der menes at kræve øjeblikkelig behandling, enhver læsion > 2 cm i størrelse, medmindre det er specifikt godkendt af Sponsor Medical Monitor, strålebehandling for hjernemetastaser < 28 dage før første dosis af studielægemiddel eller hjernemetastaser, der kræver stigende doser af kortikosteroider.

6. Leptomeningeal sygdom.

7. Ny intrakraniel blødning inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Hvis der er punktformede intrakranielle blødninger < 3 mm, kan patienten være berettiget til sponsorgodkendelse.

8. QT-interval beregnet ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 msek, eller historie eller familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom.

9. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før optagelse, eller klinisk signifikant hjertesygdom, såsom ventrikulær arytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension eller enhver historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt.

10. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.

11. Kendt kronisk leversygdom, herunder følgende: 11a. Akut eller kronisk hepatitis B. 11b. Kronisk infektion med hepatitis C undtagen for patienter, der har afsluttet kurativ viral behandling ≥ 12 uger før indskrivning, og virusbelastningen er negativ.

12. Aktive øjenlidelser, der kræver behandling, såsom hornhindesår, herpetisk keratitis, ukontrolleret glaukom (stabil topisk medicin er tilladt), ukontrolleret diabetisk retinopati, iritis eller vitritis eller papilleødem.

13. Akut eller kronisk ukontrolleret nyresygdom, pancreatitis eller leversygdom (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).

14. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) ≤ 28 dage efter den første dosis af studielægemidlet BLU-451.

15. Anden tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet.

16. Enhver anden væsentlig medicinsk tilstand eller social situation, som efter efterforskerens eller lægemonitorens mening kan påvirke sikkerheden eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer, herunder manglende evne til at sluge piller.

17. Har modtaget eller vil modtage en levende vaccine ≤ 28 dage eller vaccine mod coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) ≤ 14 dage før den første dosis af BLU-451. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende vaccine, er tilladt.

18. Patienten er en gravid kvinde, som dokumenteret ved en serum beta human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest i overensstemmelse med graviditet, opnået inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

19. Er en hun som ammer.