Badanie BLU-451 w zaawansowanych nowotworach z mutacjami insercyjnymi eksonu 20 EGFR

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania dokumentu świadomej zgody.
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NDRP z przerzutami w stadium IVA i IVB według AJCC 8. wydanie (faza 1 i faza 2) lub inne raki z przerzutami, z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (tylko faza 1).

3. Udokumentowane EGFR Ex20ins na podstawie badania NGS guza lub biopsji płynnej.

   • Tylko w fazie 1 nowotwory z mutacją EGFR w eksonie 18 G719X lub eksonie 21 L861Q, w przypadku których standardowe leczenie zakończyło się niepowodzeniem, kwalifikują się za zgodą sponsora. Inne mutacje EGFR (np. delecja L858R lub eksonu 19) mogą się kwalifikować, jeśli mutacja T790M nie jest obecna i co najmniej 1 TKI EGFR zostało wypróbowane i nie powiodło się, i jeśli zostało zatwierdzone przez monitora medycznego sponsora.

4. Wcześniejsze leczenie w przypadku nawrotu/przerzutów choroby:

   Pacjenci z NSCLC fazy 1:

   ° Chemioterapia oparta na platynie lub inny schemat chemioterapii, jeśli chemioterapia oparta na platynie jest przeciwwskazana.

   ° Wcześniejsze leczenie przynajmniej 1 linią terapii ukierunkowanej na EGFR Ex20ins jest dozwolone, ale nie wymagane. Terapia celowana EGFR Ex20ins obejmuje amiwantamab lub mobocertynib. Inne środki, w tym eksperymentalna terapia ukierunkowana na EGFR Ex20ins lub inne zatwierdzone TKI ukierunkowane na EGFR, są dozwolone za zgodą sponsora medycznego monitora.

   • Wcześniejsze ICI (np. białko zaprogramowanej śmierci komórki 1 [PD-1] lub inhibitory PD-L1) są dozwolone, ale nie wymagane. Jeśli pacjent z NSCLC nie otrzymał wcześniej ICI, dokumentacja medyczna lub świadoma zgoda muszą być udokumentowane, że zostało to omówione jako opcja terapeutyczna.

   Inne nowotwory fazy 1:

   • Każda zatwierdzona standardowa terapia dostępna dla pacjenta, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne, chyba że ta terapia jest przeciwwskazana, nietolerowana przez pacjenta lub jest odrzucona przez pacjenta.

   Faza 2: Wszystkie kohorty:

   • Chemioterapia oparta na platynie lub inny schemat chemioterapii, jeśli chemioterapia oparta na platynie jest przeciwwskazana.
   • Wcześniejsze ICI (np. inhibitory PD-1 lub PD-L1) są dozwolone, ale nie wymagane. Jeśli pacjent z NSCLC nie otrzymał wcześniej ICI, dokumentacja medyczna lub świadoma zgoda muszą być udokumentowane, że zostało to omówione jako opcja terapeutyczna.

   Faza 2: Kohorta 2A:

   ° Wcześniejsze leczenie co najmniej jedną terapią celowaną EGFR Ex20ins, w tym amiwantamabem lub mobocertynibem. Inne środki, w tym eksperymentalna terapia ukierunkowana na EGFR Ex20ins lub inne zatwierdzone TKI ukierunkowane na EGFR, są dozwolone za zgodą sponsora medycznego monitora.

   Faza 2: Kohorta 2B:

   ° Brak wcześniejszego leczenia lekiem ukierunkowanym na EGFR Ex20ins, w tym amiwantamabem, mobocertynibem lub inną terapią ukierunkowaną na EGFR Ex20ins.

   Faza 2: Kohorta 2C:

   ° Wcześniejsze leczenie maksymalnie jedną linią terapii ukierunkowanej na EGFR EX20ins jest dozwolone, ale nie wymagane

5. Progresja w trakcie lub po lub nietolerancja ostatnio stosowanej terapii ogólnoustrojowej.
6. Choroba możliwa do oceny (tylko faza 1) lub choroba mierzalna (faza 1 i faza 2) zgodnie z RECIST v1.1.

7. Faza 1 i 2 Kohorty A i B: Przerzuty do mózgu są dozwolone, ale nie wymagane. Dopuszczalne są przerzuty do mózgu, które nie są związane z objawami i nie wymagają zwiększania dawek kortykosteroidów w celu opanowania choroby OUN.

   ° Faza 2 Kohorta C (pacjenci z NSCLC z mierzalnymi przerzutami do mózgu): Wymagane jest, aby pacjenci mieli co najmniej 1 mierzalną zmianę w mózgu (zgodnie z RECIST 1.1)

8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
9. Pacjenci włączeni do fazy 1 w dawkach, które zgodnie z oczekiwaniami spowodują skuteczne poziomy ekspozycji, muszą wyrazić chęć poddania się biopsji w trakcie leczenia.
10. Wszystkie objawy toksyczności wynikające z wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych musiały ustąpić do stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE v5.0 lub stanu wyjściowego przed terapią, z wyjątkiem łysienia lub neuropatii ≤ stopnia 2 (z wyjątkiem parametrów laboratoryjnych przedstawionych poniżej).

11. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby (ocena przeprowadzona w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki BLU-451).

    • ANC ≥ 1,0 × 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l (dozwolona transfuzja > 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (dozwolona transfuzja > 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
    • ALT ≤ 3 × GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤ 5,0 × GGN)
    • AspAT ≤ 3 × GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤ 5,0 × GGN)
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN (pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta mogą zostać włączeni z 2,5 × ULN, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia wynosi ≤ 1,5 mg/dl)
    • Obliczony współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60 ml/min należy obliczyć według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Załącznik D)
    • PT i/lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i PTT lub aktywowany PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Mieć chorobę odpowiednią do terapii miejscowej podawanej z zamiarem wyleczenia.
2. Guz, w którym występują znane zmiany w sterowniku (w tym między innymi mutacja ROS, BRAF V600E, ALK, RET, HER2, MET, KRAS, NTRK1/2/3 lub EGFR C797X).
3. Mają NSCLC z mieszaną histologią komórkową lub nowotwór ze znaną transformacją histologiczną (NSCLC do SCLC, SCLC do NSCLC lub przemiana nabłonkowa w mezenchymalną).
4. Leczenie dowolnym z poniższych:

4a. TKI EGFR ≤ 5 dni lub 5-krotność okresu półtrwania w fazie końcowej eliminacji, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku BLU-451.

4b. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe inne niż ICI (z wyłączeniem EGFR-TKI, jak opisano powyżej) ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku BLU-451.

4c. Immunoterapia za pomocą ICI lub przeciwciał (w tym przeciwciał bispecyficznych) ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku BLU-451.

4d. Ostateczna radioterapia < 28 dni i radioterapia paliatywna ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku BLU-451. Jeśli wcześniej napromieniowano, zmiany muszą wykazywać wyraźną progresję, zanim kwalifikują się do oceny jako zmiany docelowe.

5. Przerzuty do mózgu: Objawowe przerzuty do mózgu, wszelkie zmiany anatomiczne, które wymagają natychmiastowego leczenia, wszelkie zmiany o wielkości > 2 cm, o ile nie zostały wyraźnie zatwierdzone przez Monitora Medycznego Sponsora, radioterapia przerzutów do mózgu < 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badany lek lub przerzuty do mózgu wymagające zwiększania dawek kortykosteroidów.

6. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych.

7. Nowy krwotok śródczaszkowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jeśli obecne są punkcikowate krwotoki śródczaszkowe < 3 mm, pacjent może być kwalifikowany za zgodą sponsora.

8. Odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms lub wywiad rodzinny lub wrodzony zespół wydłużonego QT.

9. Przebyty zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub klinicznie istotna choroba serca, taka jak arytmia komorowa wymagająca leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub jakakolwiek objawowa zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie.

10. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc (ILD), polekowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej ILD.

11. Znana przewlekła choroba wątroby, w tym: 11a. Ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B. 11b. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, z wyjątkiem pacjentów, którzy ukończyli leczniczą terapię wirusową ≥ 12 tygodni przed włączeniem do badania i miano wirusa jest ujemne.

12. Aktywne choroby oczu wymagające leczenia, takie jak wrzód rogówki, opryszczkowe zapalenie rogówki, niekontrolowana jaskra (dozwolone jest stosowanie stałych leków miejscowych), niekontrolowana retinopatia cukrzycowa, zapalenie tęczówki lub ciała szklistego lub obrzęk tarczy nerwu wzrokowego.

13. Ostra lub przewlekła niekontrolowana choroba nerek, zapalenie trzustki lub choroba wątroby (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawową kamicą żółciową, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza).

14. Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤ 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku BLU-451.

15. Inny wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, którego naturalny przebieg lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu.

16. Wszelkie inne istotne schorzenia lub sytuacje społeczne, które w opinii Badacza lub Monitora Medycznego mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zgodność z procedurami badania, w tym niemożność połykania tabletek.

17. Otrzymali lub otrzymają żywą szczepionkę ≤ 28 dni lub szczepionkę przeciw koronawirusowi 2019 (COVID-19) ≤ 14 dni przed pierwszą dawką BLU-451. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywej szczepionki.

18. Pacjentka jest ciężarną kobietą, co udokumentowano testem ciążowym beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy, zgodnym z ciążą, uzyskanym w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

19. Jest kobietą karmiącą piersią.