Wirkung von molekularem Wasserstoff bei Patienten mit NAFLD (EMoHyNAFLD)

Die nichtalkoholische Fettleber (NAFLD) ist die häufigste Ursache für Lebererkrankungen. Den Prognosen zufolge wird die nichtalkoholische Steatohepatitis im Jahr 2030 die häufigste Ursache für Lebertransplantationen und Lebersterblichkeit sein. NAFLD ist auch ein erheblicher Risikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms, selbst im nicht zirrhotischen Stadium der Lebererkrankung. Die Verhinderung des Fortschreitens von NAFLD zu NASH (nichtalkoholische Steatohepatitis) ist daher ein Schlüsselfaktor, um diese ungünstige Prognose zu verhindern.

Fettleibigkeit und die damit verbundenen Begleiterkrankungen gehören zu den am weitesten verbreiteten und herausforderndsten Erkrankungen, mit denen sich die Ärzteschaft im 21. Jahrhundert konfrontiert sieht. Die wichtigste metabolische Folge von Fettleibigkeit ist die Insulinresistenz, die stark mit der Speicherung von Triacylglycerinen in der Leber zusammenhängt. Eine Lebersteatose kann mit einer Steatohepatitis einhergehen, einer Erkrankung, die zu einer Leberzirrhose und im Endstadium einer Lebertransplantation führen kann.

Verschiedenen Quellen zufolge liegt die Inzidenz von NAFLD in der Bevölkerung bei 20–30 %, bei Übergewichtigen bei bis zu 60 %, was sie zur häufigsten Lebererkrankung macht. In den USA kommt sie sogar 3-mal häufiger vor als Diabetes mellitus Typ 2 und 5-10-mal häufiger als chronische Hepatitis C. Die Inzidenz der nichtalkoholischen Steatohepatitis NASH liegt bei 2-3 % und wird mittlerweile als Ursache angesehen bis zu 80 % kryptogene Leberzirrhose. Das Risiko, bei Patienten mit einfacher Lebersteatose eine Leberzirrhose zu entwickeln, beträgt 1-2 % über einen Zeitraum von 8 Jahren.

Eine Insulinresistenz, die als erhöhter HOMA-Index (Homöostase-Modell-Bewertung) über 1,4 definiert ist, tritt bei 70 % der Patienten mit NAFLD auf und spielt eine wichtige Rolle bei der Akkumulation von Triacylglycerinen TAG (Triacylglycerid) in der Leber. Durch den Anstieg der hormonsensitiven Lipase führt Hyperinsulinämie zur Hydrolyse freier Fettsäuren FFA aus viszeralen Adipozyten zur Pfortader, durch die sie direkt in die Leber gelangen, wo sie zu TAG verestert werden. Die Verringerung der Produktion von Apolipoprotein B-100, das in Form von VLDL-Lipoproteinen einen wichtigen Teil ihrer Sekretion aus der Leber in den Kreislauf darstellt, ist ebenfalls ein verstärkender Faktor für die TAG-Ablagerung in der Leber. Freie Sauerstoffradikale ROS (reaktive Sauerstoffspezies), die aufgrund des oxidativen Stresses entstehen, entstehen direkt im Hepatozyten. Es wurde jedoch gezeigt, dass ihre Bildung in viszeralen Adipozyten auch an Leberschäden beteiligt ist. Der Hauptstandort von ROS sind Mitochondrien. Bei NAFLD führt eine bekannte mitochondriale Dysfunktion zu einer pathologischen Oxidation von FFA (freien Fettsäuren) in Peroxisomen und Mikrosomen, was sie zu einer weiteren Quelle von ROS macht. ROS führen durch Schädigung der Mitochondrienmembran durch Lipoperoxidation und Induktion der Fas-Liganden-Expression auf dem Hepatozyten zur Zellapoptose.

Durch die Aktivierung von Sternzellen wird eine größere Menge an extrazellulärer Matrix gebildet – der Mallory-Hyaline, die mit der Bildung einer Ballondegeneration von Hepatozyten einhergeht, die ein typisches histologisches Merkmal von NASH darstellt.

Von den Zytokinen wird hauptsächlich TNF-alpha verwendet. Es wird von Hepatozyten aufgrund der erhöhten Zufuhr von FFA gebildet. Der Diagnoseprozess ist oft zufällig. Eine der Optionen zur nicht-invasiven Messung der Leberfibrose ist die transiente Elastographie FibroScan, die zur direkten Messung der Leberelastizität oder zur Verwendung nichtinvasiver Fibroseindizes (NFS, Fib-4, APRI usw.) als indirekte Instrumente verwendet wird. Erste Studien haben bestätigt, dass H2 Zellmembranen durchdringt und Mitochondrien und Zellkerne vor akutem oxidativem Stress schützt. Mehrere Studien haben über die Wirkung von H2 auf die Mitochondrienfunktion berichtet. Mit H2 schützen die Forscher das Potenzial der Mitochondrienmembran, steigern die ATP-Produktion und reduzieren die Organellenschwellung. Es gibt mindestens vier mögliche Mechanismen für H2, durch die die Genexpression durch mitochondriale Bioenergetik verändert werden kann, von denen Ghrelin wahrscheinlich der wichtigste ist. Ghrelin ist das Hormon, das für den Appetit verantwortlich ist.

Seinen Höchstwert erreicht es bei Hunger. Obestatin hat den gegenteiligen Effekt, was wiederum das Hungergefühl unterdrückt. Die Rolle von Ghrelin als Energiemodulator bei der H2-Intervention könnte durch die Interaktion mit exprimierten Glukosetransportern gefördert werden, die den Glukoseverbrauch erhöhen und die oxidative Phosphorylierung in Mitochondrien modulieren. Sportliche Betätigung führte zu einer signifikanten Veränderung des Ghrelinspiegels, hatte jedoch keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Obestatin.

Es wurde gezeigt, dass molekularer Wasserstoff oxidativen Stress lindert, eine entzündungshemmende Wirkung hat und die Lipid-, Glukose- und Energieproduktion bei Patienten sowie in Tiermodellen für Lebersteatose und Atherosklerose verbessert. Die grundlegenden molekularen Mechanismen sind noch weitgehend unbekannt.

Molekularer Wasserstoff ist ein wirksames Antioxidans, das zytotoxisch reaktive Sauerstoffradikale, insbesondere das Hydroxylradikal, reduziert. In mehreren früheren Experimenten wurde gezeigt, dass die Verwendung von wasserstoffangereichertem Wasser (HRW) antioxidative Wirkungen hat. Die Auswirkungen von Wasserstoff auf die Prävention der Hepatokarzinogenese bei STAM-Mäusen wurden ebenfalls untersucht. Die Anzahl der Tumoren war in den HRW-Gruppen deutlich geringer und die Tumoren waren kleiner als in den anderen Gruppen. Die Ergebnisse zeigten deutlich, dass HRW eine wirksame Behandlung für Apoptose, Entzündung und Hepatokarzinogenese bei NAFLD sein kann.

Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von molekularem Wasserstoff an einer Gruppe von Patienten mit NAFLD zu überprüfen.