Wpływ wodoru cząsteczkowego na pacjentów z NAFLD (EMoHyNAFLD)

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NAFLD, jest najczęstszą przyczyną chorób wątroby. Według prognoz niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby będzie w 2030 roku najczęstszą przyczyną transplantacji wątroby i śmiertelności wątrobowej. NAFLD jest również istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego, nawet w stadium choroby wątroby bez marskości. Zapobieganie progresji NAFLD do NASH (niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby) jest zatem kluczowym czynnikiem zapobiegającym temu niekorzystnemu rokowaniu.

Otyłość i towarzyszące jej choroby współistniejące należą do najbardziej rozpowszechnionych i stanowiących wyzwanie schorzeń, z którymi mierzy się profesja medyczna XXI wieku. Główną konsekwencją metaboliczną otyłości jest insulinooporność, która jest silnie związana z magazynowaniem triacylogliceroli w wątrobie. Stłuszczenie wątroby może być związane ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, stanem, który może prowadzić do marskości wątroby, aw końcowym etapie do przeszczepu wątroby.

Według różnych źródeł częstość występowania NAFLD w populacji wynosi 20-30%, u osób otyłych nawet 60%, co czyni ją najczęstszą chorobą wątroby. W USA występuje nawet 3 razy częściej niż cukrzyca typu 2 i 5-10 razy częściej niż przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C. Częstość występowania niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby NASH wynosi 2-3% i obecnie uważa się, że jest przyczyną do 80% kryptogennej marskości wątroby. Ryzyko rozwoju marskości wątroby u pacjentów z prostym stłuszczeniem wątroby wynosi 1-2% w ciągu 8 lat.

Insulinooporność, definiowana jako podwyższony wskaźnik HOMA (homeostasis model assessment) powyżej 1,4, występuje u 70% pacjentów z NAFLD i odgrywa główną rolę w gromadzeniu triacylogliceroli TAG (triacyloglicerydów) w wątrobie. Poprzez wzrost lipazy wrażliwej na hormony, hiperinsulinemia prowadzi do hydrolizy wolnych kwasów tłuszczowych FFA z adipocytów trzewnych do żyły wrotnej, przez którą przedostają się one bezpośrednio do wątroby, gdzie ulegają estryfikacji do TAG. Zmniejszenie produkcji apolipoproteiny B-100, która jest ważną częścią ich wydzielania z wątroby do krążenia w postaci lipoprotein VLDL, jest również czynnikiem nasilającym odkładanie się TAG w wątrobie. Wolne rodniki tlenowe ROS (reaktywne formy tlenu), które powstają w wyniku stresu oksydacyjnego, powstają bezpośrednio w hepatocytach. Jednak wykazano, że ich powstawanie w adipocytach trzewnych również bierze udział w uszkodzeniu wątroby. Głównym miejscem powstawania ROS są mitochondria. W NAFLD znana dysfunkcja mitochondriów prowadzi do patologicznego utleniania FFA (wolnych kwasów tłuszczowych) w peroksysomach i mikrosomach, czyniąc je kolejnym źródłem ROS. ROS, poprzez uszkodzenie błony mitochondrialnej przez lipoperoksydację i indukcję ekspresji Fas-ligandu na hepatocytach, prowadzi do apoptozy komórki.

Poprzez aktywację komórek gwiaździstych powstaje większa ilość macierzy zewnątrzkomórkowej – szklistej Mallory'ego, co wiąże się z powstawaniem zwyrodnienia balonowatego hepatocytów, co jest typową cechą histologiczną NASH.

Z cytokin wykorzystuje się głównie TNF-alfa. Tworzą ją hepatocyty w wyniku zwiększonej podaży FFA. Proces diagnostyczny jest często przypadkowy. Jedną z opcji nieinwazyjnego pomiaru włóknienia wątroby jest elastografia przejściowa FibroScan, która służy do bezpośredniego pomiaru elastyczności wątroby lub wykorzystanie nieinwazyjnych wskaźników włóknienia (NFS, Fib-4, APRI itp.) jako narzędzi pośrednich. Wstępne badania potwierdziły, że H2 przenika przez błony komórkowe i chroni mitochondria oraz jądra komórkowe przed ostrym stresem oksydacyjnym. Kilka badań wykazało wpływ H2 na funkcje mitochondriów. Dzięki H2 badacze chronią potencjał błony mitochondrialnej, zwiększają produkcję ATP i zmniejszają pęcznienie organelli. Istnieją co najmniej cztery możliwe mechanizmy dla H2, poprzez które ekspresja genów może być zmieniana poprzez bioenergetykę mitochondriów, z których grelina jest prawdopodobnie najważniejsza. Grelina to hormon odpowiedzialny za apetyt.

Maksymalny poziom osiąga podczas głodu. Obestatyna ma odwrotne działanie, co z kolei tłumi uczucie głodu. Rola greliny jako modulatora energii w interwencji H2 może być promowana przez interakcję z eksprymowanymi transporterami glukozy, które zwiększają zużycie glukozy i modulują fosforylację oksydacyjną w mitochondriach. Ćwiczenia doprowadziły do ​​znacznej zmiany poziomu greliny, ale nie miały wpływu na poziom obestatyny w osoczu.

Wykazano, że wodór cząsteczkowy łagodzi stres oksydacyjny, działa przeciwzapalnie i poprawia produkcję lipidów, glukozy i energii u pacjentów, a także w zwierzęcych modelach stłuszczenia wątroby i miażdżycy. Podstawowe mechanizmy molekularne pozostają w dużej mierze nieznane.

Wodór cząsteczkowy jest skutecznym przeciwutleniaczem, który redukuje cytotoksyczne reaktywne rodniki tlenowe, zwłaszcza rodnik hydroksylowy. W kilku wcześniejszych eksperymentach wykazano, że woda wzbogacona w wodór (HRW) ma działanie przeciwutleniające. Zbadano również wpływ wodoru na zapobieganie hepatokarcynogenezie u myszy STAM. Liczba guzów była istotnie mniejsza w grupach HRW, a guzy były mniejsze niż w pozostałych grupach. Wyniki wyraźnie pokazały, że HRW może być skutecznym sposobem leczenia apoptozy, zapalenia i hepatokarcynogenezy w NAFLD.

Celem pracy jest weryfikacja skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wodoru cząsteczkowego na grupie pacjentów z NAFLD.