BAFFR-gerichtete CAR-T-Zellen für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-NHL

Einschlusskriterien:

• 1. Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.
• 2. Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Genehmigung der Studie PI gewährt werden.
• 3. Alter: ≥ 18 Jahre
• 4. ECOG ≤ 2

• 5. Histologisch bestätigtes Mantelzell-Lymphom (MCL)

  1. Der Nachweis einer positiven BAFF-R-Expression auf den MCL-Zellen zum Zeitpunkt der Einschreibung ist erforderlich. Archivgewebe ist erlaubt, wenn ein erhebliches Sicherheitsrisiko für eine Wiederholungsbiopsie besteht oder wenn die Stelle des Lymphoms nicht zugänglich ist.
  2. Patienten mit einem anderen rezidivierten oder refraktären BAFFR+-B-Zell-Lymphom ohne Standardbehandlungsoptionen sind während der anfänglichen Dosiseskalationsphase zugelassen, nicht während der Dosisexpansionsphase.

• 6. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach Versagen von mindestens 1 vorangegangenen Behandlung.

  1. Teilnehmer mit primär refraktärem MCL (mit oder ohne vorherigem BTK-Inhibitor), definiert als Lymphom, sprachen nicht auf eine Erstlinientherapie an oder das Ansprechen dauerte nicht länger als 6 Monate ab einem anfänglichen Ansprechen, oder
  2. Teilnehmer mit rezidivierendem MCL, definiert als Wiederauftreten der Krankheit nach einem anfänglichen Ansprechen von mehr als 6 Monaten, müssen mindestens 1 vorherige Behandlung erhalten haben, die einen BTK-Inhibitor enthalten muss, oder
  3. Teilnehmer mit neu diagnostiziertem MCL ohne Standardbehandlungsoptionen (SOC) (z. B. TP53-Mutation, ungeeignet für intensive Chemotherapie) sind nach Rücksprache mit PI förderfähig.
• 7. Messbare Erkrankung durch CT-Scan (≥1,5 cm) oder Anzeichen einer Beteiligung von Blut, Magen-Darm-Trakt, Haut, Knochenmark oder Milz
• 8. Eine vorherige CAR-T-Zelltherapie ist zulässig, wenn mindestens 90 Tage vor dem Leukaphereseverfahren vergangen sind
• 9. Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) bis ≤ Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie
• 10. Keine bekannten Kontraindikationen für Leukapherese, Steroide oder Tocilizumab.
• 11. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Gilbert-Krankheit), dann ≥ 3,0 x ULN und direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• 12. AST < 3 x ULN
• 13. ALT < 3 x ULN
• 14. Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• 15. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % Hinweis: Innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie durchzuführen.
• 16. QTc ≤ 480 ms Hinweis: Innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie durchzuführen.
• 17. O2-Sättigung > 91 % der Raumluft.

• 18. Seronegativ für HIV Ag/Ab Combo, HCV*, aktives HBV (Surface Antigen Negativ)

  *Falls seropositiv für HIV, HCV oder HBV (Oberflächenantigen oder Core-Antikörper positiv), muss eine Nukleinsäurequantifizierung durchgeführt werden. Die Viruslast muss nicht nachweisbar sein.

• 19. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum.

  *Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• 20. Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter* zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie.

  • Gebärfähigkeit definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen).

Ausschlusskriterien:

• 1. Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
• 2. Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 90 Tagen zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• 3. Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden oder chronische Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten. Die kürzliche oder aktuelle Verwendung von inhalativen Steroiden ist kein Ausschlusskriterium. Der physiologische Ersatz von Steroiden (d. h. Prednison ≤ 7,5 mg/Tag oder Hydrocortison ≤ 20 mg/Tag) ist zulässig. Während der Studienteilnahme können die Teilnehmer bei Bedarf systemische Kortikosteroide für behandlungsbedingte Begleiterkrankungen erhalten.
• 4. Beteiligung eines kardialen Lymphoms
• 5. Notwendigkeit einer dringenden Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten wie Darmverschluss oder Blutgefäßkompression
• 6. Autoimmunerkrankung oder Zustand, der eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert, einschließlich unkontrollierter autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA) oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP).
• 7. Primäre Immunschwäche
• 8. Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA).
• 9. Klinisch signifikante Arrhythmie in der Anamnese. Paroxysmales Vorhofflimmern oder -flattern, das bei medizinischer Behandlung mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung stabil ist, ist zulässig.
• 10. Vorgeschichte oder frühere Diagnose einer Optikusneuritis oder einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft, einschließlich Anfallsleiden.
• 11. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie das Studienmittel zurückzuführen sind, einschließlich Lymphdepletionsmitteln und Tocilizumab.
• 12. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
• 13. Anamnese einer venösen thrombotischen Embolie (VTE) innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung, mit Ausnahme von zentrallinienassoziierter VTE.
• 14. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von bösartiger Erkrankung, die mit kurativer Absicht chirurgisch entfernt (oder mit anderen Modalitäten behandelt) wurde, Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut; nicht muskelinvasiver Blasenkrebs; bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wird, ohne dass seit ≥ 3 Jahren eine bekannte aktive Erkrankung vorliegt.
• 15. Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung.
• 16. Aktive systemische unkontrollierte Infektion, die Antibiotika erfordert.
• 17. Aktives ZNS-MCL oder Vorgeschichte von ZNS-MCL innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• 18. Nur Frauen: Schwanger oder stillend i. Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde.
• 19. Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Probleme in Bezug auf Durchführbarkeit/Logistik).