Bewertung von Pembrolizumab, Trastuzumab und FLOT als perioperative Behandlung von HER2-positivem, lokalisiertem ösophagogastrischem Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.

2. Männliche/weibliche* Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.

   *Es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hindeuten. Daher werden die Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.

3. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist der Teilnehmer bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einschließlich der geplanten chirurgischen Behandlung einzuhalten

4. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der GEJ (Typ I-III nach Sieverts Klassifikation) oder des Magens (cT2, cT3, cT4, beliebige N-Kategorie, M0) oder (alle T, N+, M0), das:

   • gemäß CT- oder MRT-Untersuchung keine angrenzenden Organe oder Strukturen infiltriert
   • handelt es sich nicht um eine Peritonealkarzinose
   • gilt als medizinisch und technisch resezierbar Hinweis: Das Fehlen von Fernmetastasen muss durch CT oder MRT des Thorax und des Abdomens und bei klinischem Verdacht auf knöcherne Läsionen durch eine Knochenszintigraphie bestätigt werden. Bei klinischem Verdacht auf eine Peritonealkarzinose muss das Fehlen laparoskopisch bestätigt werden. Eine diagnostische Laparoskopie ist bei Patienten mit T3- oder T4-Tumoren vom diffusen Typ der Histologie im Magen obligatorisch.
5. Die Teilnehmer müssen eine HER2-positive Erkrankung haben, die entweder als IHC 3+ oder IHC 2+ definiert ist, letzteres in Kombination mit ISH+, wie vor Ort durch einen zertifizierten Test des Primärtumors festgestellt (siehe Anhang 4).
6. Die Teilnehmer müssen Kandidaten für eine mögliche kurative Resektion sein, wie vom behandelnden Chirurgen festgelegt
7. Keine vorherige systemische Krebstherapie (z. zytotoxische oder zielgerichtete Wirkstoffe oder Strahlentherapie)
8. Keine vorherige teilweise oder vollständige Resektion des ösophagogastrischen Tumors
9. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1

10. Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention ein Verhütungsmittel gemäß Anhang 2 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.

    Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 2), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 2 OR definiert
    • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die in Anhang 2 angegebenen Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention zu befolgen.
11. Die Teilnehmer haben eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 2). Die Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme entnommen werden (auch zu wiederholen, wenn sie am Tag der ersten Behandlung älter als 14 Tage sind).

Hämatologisch:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
• Leukozyten ≥ 3000/μl
• Thrombozyten ≥ 100 000/μl
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)

Nieren:

• Gemessene oder berechnete (b) Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

Leber:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN Gerinnung
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) und
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt ALT (SGPT) = Alaninaminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit betroffener retroperitonealer (z. paraaortale, paracavale oder interaortocavale Lymphknoten) oder mesenteriale Lymphknoten (Fernmetastasen!)
2. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienintervention einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 2). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
3. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40). , CD137).
4. Der Teilnehmer erhielt koloniestimulierende Faktoren (z. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
5. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
6. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die DPD-Aktivität (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase) hemmen (einschließlich Sorivudin, Brivudin), ist die erforderliche Auswaschphase 4 Wochen vor Beginn der Studienintervention.
7. Unzureichende Herzfunktion (LVEF-Wert < 55 %), festgestellt durch Echokardiographie
8. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
9. Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
10. Der Teilnehmer nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
11. Der Teilnehmer hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Der Teilnehmer hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
13. Der Teilnehmer hat ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) oder weist Merkmale auf, die auf MDS/AML hindeuten.
14. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein; bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Pembrolizumab- oder Trastuzumab-Formulierung
15. Jede bekannte Kontraindikation (einschließlich Überempfindlichkeit) gegen Docetaxel, 5-FU, Folinsäure/Leukvorin oder Oxaliplatin.
16. Bekannter DPD-Mangel. Patienten mit reduzierter DPD-Aktivität (CPIC-Aktivitäts-Score von 1,0–1,5) können an der Studie teilnehmen und nach Absprache mit dem koordinierenden Prüfarzt und Sponsor [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/] eine reduzierte Dosis von 5-FU erhalten.
17. Der Teilnehmer hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
18. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
19. Der Teilnehmer hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
20. Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
21. Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA wird nachgewiesen).
22. Der Teilnehmer wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan, frühere allogene Knochenmark-/Bluttransplantation oder jede psychiatrische Störung oder Drogenmissbrauch, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten.
23. Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention.
24. Der Teilnehmer hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.