Hodnocení Pembrolizumabu, Trastuzumabu a FLOT jako perioperační léčby HER2-pozitivního lokalizovaného ezofagogastrického adenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.

2. Muži/ženy* účastníci, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.

   *Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Proto budou pacienti zařazováni do studie nezávisle na pohlaví.

3. Podle zkoušejícího je účastník ochoten a schopen dodržovat protokol studie včetně plánované chirurgické léčby

4. Histologicky potvrzený adenokarcinom GEJ (typ I-III podle Sievertovy klasifikace) nebo žaludku (cT2, cT3, cT4, jakákoli kategorie N, M0), nebo (jakékoli T, N+, M0), který:

   • neinfiltruje žádné sousední orgány nebo struktury pomocí CT nebo MRI hodnocení
   • nezahrnuje peritoneální karcinomatózu
   • je považován za lékařsky a technicky resekabilní Poznámka: nepřítomnost vzdálených metastáz musí být potvrzena CT nebo MRI hrudníku a břicha, a pokud existuje klinické podezření na kostní léze, kostní sken. Při klinickém podezření na peritoneální karcinomatózu musí být její nepřítomnost potvrzena laparoskopií. Diagnostická laparoskopie je povinná u pacientů s T3 nebo T4 tumory difuzního typu histologie v žaludku.
5. Účastníci musí mít HER2-pozitivní onemocnění definované buď jako IHC 3+ nebo IHC 2+, druhé jmenované v kombinaci s ISH+, jak je stanoveno lokálně certifikovaným testem na primární nádor (viz Příloha 4).
6. Účastníci musí být kandidáty na potenciální kurativní resekci, jak určí ošetřující chirurg
7. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba (např. cytotoxická nebo cílená činidla nebo radioterapie)
8. Žádná předchozí částečná nebo úplná resekce tumoru jícnu
9. Skóre stavu výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 nebo 1

10. Mužští účastníci: Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 2 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijního zásahu a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

    Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 2), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 2 NEBO
    • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijního zásahu řídit pokyny pro antikoncepci, jak jsou uvedeny v Příloze 2.
11. Účastníci mají adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 2). Vzorky musí být odebrány do 14 dnů před zařazením (také opakovat, pokud jsou starší než 14 dnů v den prvního ošetření).

Hematologické:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL
• leukocyty ≥ 3000/μl
• Trombocyty ≥ 100 000/μL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů)

Renální:

• Naměřená nebo vypočítaná (b) clearance kreatininu≥ 50 ml/min

Jaterní:

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN koagulace
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) a
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií ALT (SGPT)=alaninaminotransferáza (sérová glutamová pyruvikální transamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci se zapojeným retroperitoneálním (např. paraaortální, parakavální nebo interaortokavální lymfatické uzliny) nebo mezenteriální lymfatické uzliny (vzdálené metastázy!)
2. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zahájením studijní intervence (viz Příloha 2). Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
3. předchozí léčba látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40 CD137).
4. Účastník dostával faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF], faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantní erytropoetin) během 28 dnů před první dávkou studijní intervence.
5. Velká operace do 2 týdnů od zahájení studijní intervence a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
6. Současné užívání léků inhibujících (dihydropyrimidindehydrogenázu) aktivitu DPD (včetně sorivudinu, brivudinu), požadovaná vymývací fáze je 4 týdny před zahájením studijní intervence.
7. Neadekvátní srdeční funkce (hodnota LVEF < 55 %) zjištěná echokardiografií
8. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
9. Účastník dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
10. Účastník se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
11. Účastník má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
12. Účastník má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
13. Účastník má myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
14. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein v anamnéze; známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku pembrolizumab nebo trastuzumab
15. Jakákoli známá kontraindikace (včetně přecitlivělosti) na docetaxel, 5-FU, kyselinu folinovou/leukovorin nebo oxaliplatinu.
16. Známý nedostatek DPD. Pacienti se sníženou aktivitou DPD (skóre aktivity CPIC 1,0–1,5) se mohli zúčastnit studie a po diskusi s koordinujícím zkoušejícím a sponzorem dostat sníženou dávku 5-FU [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
17. Účastník má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
18. Účastník má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
19. Účastník má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
20. Účastník má známou historii infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
21. Účastník má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA).
22. Účastník je považován za slabého zdravotního rizika v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování, předchozí alogenní transplantace kostní dřeně/krve nebo jakákoli psychiatrická porucha nebo zneužívání návykových látek, které znemožňují získání informovaného souhlasu.
23. Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce studijní intervence.
24. Účastník prodělal alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.