Valutazione di Pembrolizumab, Trastuzumab e FLOT come trattamento perioperatorio dell'adenocarcinoma esofagogastrico localizzato HER2-positivo

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.

2. Partecipanti di sesso maschile/femminile* che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.

   *Non ci sono dati che indichino una particolare distribuzione per genere. Pertanto, i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.

3. A giudizio dello sperimentatore, il partecipante è disposto e in grado di rispettare il protocollo dello studio, incluso il trattamento chirurgico pianificato

4. Adenocarcinoma istologicamente confermato del GEJ (tipo I-III secondo la classificazione di Sievert) o dello stomaco (cT2, cT3, cT4, qualsiasi categoria N, M0) o (qualsiasi T, N+, M0) che:

   • non sta infiltrando organi o strutture adiacenti mediante valutazione TC o RM
   • non comporta carcinomatosi peritoneale
   • è considerato resecabile dal punto di vista medico e tecnico Nota: l'assenza di metastasi a distanza deve essere confermata mediante TC o RM del torace e dell'addome e, se vi è sospetto clinico di lesioni ossee, scintigrafia ossea. Se si sospetta clinicamente una carcinomatosi peritoneale, la sua assenza deve essere confermata dalla laparoscopia. La laparoscopia diagnostica è obbligatoria nei pazienti con tumori T3 o T4 dell'istologia di tipo diffuso nello stomaco.
5. I partecipanti devono avere una malattia HER2-positiva definita come IHC 3+ o IHC 2+, quest'ultima in combinazione con ISH+, valutata localmente da un test certificato sul tumore primario (vedere Appendice 4)
6. I partecipanti devono essere candidati per una potenziale resezione curativa come determinato dal chirurgo curante
7. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica (ad es. agenti citotossici o mirati o radioterapia)
8. Nessuna precedente resezione parziale o completa del tumore esofagogastrico
9. Punteggio del performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1

10. Partecipanti di sesso maschile: un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 2 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

    Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedere Appendice 2), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 2 OPPURE
    • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva come indicato nell'Appendice 2 durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
11. I partecipanti hanno un'adeguata funzione d'organo come definito nella tabella seguente (Tabella 2). I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'arruolamento (da ripetere anche se più vecchi di 14 giorni al giorno del primo trattamento).

Ematologico:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL
• leucociti ≥ 3000/μL
• Trombociti ≥ 100.000/μL
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane)

Renale:

• Misurata o calcolata (b) clearance della creatinina ≥ 50 mL/min

Epatico:

• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN Coagulazione
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) e
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti ALT (SGPT) = alanina aminotransferasi (siero glutammico piruvico transaminasi); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con coinvolgimento retroperitoneale (ad es. linfonodi para-aortali, paracavali o interaortocavali) o linfonodi mesenterici (metastasi a distanza!)
2. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio dell'intervento di studio (vedi Appendice 2). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
3. Ricevuta una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40 , CD137).
4. Il partecipante ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
5. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
6. Uso concomitante di farmaci che inibiscono l'attività della DPD (diidropirimidina deidrogenasi) (incluse sorivudina, brivudina), la fase di lavaggio richiesta è di 4 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
7. Funzione cardiaca inadeguata (valore LVEF <55%) come determinato dall'ecocardiografia
8. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
9. - Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
10. - Il partecipante sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
11. - Il partecipante ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
12. - Il partecipante ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
13. - Il partecipante ha la sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
14. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alla proteina di fusione; ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di pembrolizumab o trastuzumab
15. Qualsiasi controindicazione nota (inclusa l'ipersensibilità) a docetaxel, 5-FU, acido folinico/leucovorin o oxaliplatino.
16. Carenza nota di DPD. Pazienti con attività DPD ridotta (punteggio di attività CPIC di 1,0-1,5) potrebbe partecipare allo studio e ricevere un dosaggio ridotto di 5-FU dopo aver discusso con lo sperimentatore coordinatore e lo sponsor [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
17. - Il partecipante ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
18. - Il partecipante ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite attuale/malattia polmonare interstiziale.
19. - Il partecipante ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
20. Il partecipante ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
21. - Il partecipante ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA rilevato).
22. Il partecipante è considerato a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione, precedente trapianto allogenico di midollo osseo/sangue o qualsiasi disturbo psichiatrico o abuso di sostanze che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
23. - Il partecipante è in gravidanza o in allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
24. Il partecipante ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.