Évaluation du pembrolizumab, du trastuzumab et du FLOT comme traitement périopératoire de l'adénocarcinome œsophagogastrique localisé HER2-positif

Critère d'intégration:

1. Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.

2. Participants masculins/féminins* âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.

   *Il n'y a pas de données qui indiquent une répartition spéciale entre les sexes. Par conséquent, les patients seront recrutés dans l'étude indépendamment du sexe.

3. Selon le jugement de l'investigateur, le participant est disposé et capable de se conformer au protocole de l'étude, y compris le traitement chirurgical prévu

4. Adénocarcinome histologiquement confirmé du GEJ (Type I-III selon la classification de Sievert) ou de l'estomac (cT2, cT3, cT4, toute catégorie N, M0), ou (toute T, N+, M0) qui :

   • n'infiltre aucun organe ou structure adjacent par une évaluation par tomodensitométrie ou IRM
   • n'implique pas de carcinose péritonéale
   • est considérée comme médicalement et techniquement résécable Remarque : l'absence de métastases à distance doit être confirmée par un scanner ou une IRM du thorax et de l'abdomen et, en cas de suspicion clinique de lésions osseuses, une scintigraphie osseuse. Si une carcinose péritonéale est suspectée cliniquement, son absence doit être confirmée par laparoscopie. La laparoscopie diagnostique est obligatoire chez les patients atteints de tumeurs T3 ou T4 d'histologie de type diffus dans l'estomac.
5. Les participants doivent avoir une maladie HER2-positive définie comme IHC 3+ ou IHC 2+, cette dernière en combinaison avec ISH+, telle qu'évaluée localement par un test certifié sur la tumeur primaire (voir annexe 4)
6. Les participants doivent être candidats à une résection curative potentielle, tel que déterminé par le chirurgien traitant
7. Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur (par ex. agents cytotoxiques ou ciblés ou radiothérapie)
8. Aucune résection antérieure partielle ou complète de la tumeur œsogastrique
9. Score de statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1

10. Participants masculins : un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 2 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose d'intervention de l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

    Participantes : Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 2), si elle n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

    • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 2 OU
    • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs indiqués à l'annexe 2 pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de l'intervention à l'étude.
11. Les participants ont une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 2). Les échantillons doivent être prélevés dans les 14 jours précédant l'inscription (à répéter également s'ils datent de plus de 14 jours le jour du premier traitement).

Hématologique:

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/μL
• leucocytes ≥ 3000/μL
• Thrombocytes ≥ 100 000/μL
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines)

Rénal:

• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 50 mL/min

Hépatique:

• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN Coagulation
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) et
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

Critère d'exclusion:

1. Les participants avec atteinte rétropéritonéale (par ex. ganglions lymphatiques para-aortiques, paracaves ou interaortocaves) ou ganglions lymphatiques mésentériques (métastase à distance !)
2. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début de l'intervention de l'étude (voir annexe 2). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
3. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX-40 , CD137).
4. Le participant a reçu des facteurs de stimulation des colonies (par ex. facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF] ou érythropoïétine recombinante) dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
5. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
6. Utilisation concomitante de médicaments inhibant (dihydropyrimidine déshydrogénase) l'activité DPD (y compris la sorivudine, la brivudine), la phase de sevrage requise est de 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude.
7. Fonction cardiaque inadéquate (valeur FEVG < 55 %) déterminée par échocardiographie
8. ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
9. Le participant a reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
10. Le participant participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose d'intervention de l'étude.
11. Le participant a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
12. Le participant a une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
13. Le participant a un syndrome myélodysplasique (MDS)/une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou avec des caractéristiques évocatrices de MDS/AML.
14. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou à la protéine de fusion ; hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation de pembrolizumab ou de trastuzumab
15. Toute contre-indication connue (y compris l'hypersensibilité) au docétaxel, au 5-FU, à l'acide folinique/leucovorine ou à l'oxaliplatine.
16. Déficit connu en DPD. Patients avec une activité DPD réduite (score d'activité CPIC de 1,0-1,5) pourrait participer à l'étude et recevoir une dose réduite de 5-FU après discussion avec l'investigateur coordinateur et le sponsor [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
17. Le participant a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
18. Le participant a des antécédents de pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
19. Le participant a une infection active nécessitant un traitement systémique.
20. Le participant a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
21. Le participant a des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC est détecté).
22. Le participant est considéré comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner, greffe de moelle osseuse/sang allogénique antérieure ou tout trouble psychiatrique ou toxicomanie qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
23. La participante est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'intervention à l'étude.
24. Le participant a subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.