A pembrolizumab, a trastuzumab és a FLOT értékelése a HER2-pozitív, lokalizált nyelőcső-gasztrikus adenokarcinóma perioperatív kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevő írásos beleegyezését adja a tárgyaláshoz.

2. Férfi/nő* résztvevők, akik a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesek.

   *Nincsenek olyan adatok, amelyek különleges nemi megoszlásra utalnának. Ezért a betegeket nemtől függetlenül vonják be a vizsgálatba.

3. A vizsgáló megítélése szerint a résztvevő hajlandó és képes betartani a vizsgálati protokollt, beleértve a tervezett sebészeti kezelést

4. Szövettanilag igazolt GEJ (I-III típusú Sievert osztályozása szerint) vagy gyomor (cT2, cT3, cT4, bármely N kategória, M0) vagy (bármilyen T, N+, M0) adenokarcinóma, amely:

   • CT vagy MRI értékelés alapján nem hatol be semmilyen szomszédos szervbe vagy struktúrába
   • nem jár peritoneális karcinomatózissal
   • orvosilag és technikailag reszekálhatónak minősül Megjegyzés: a távoli áttétek hiányát mellkasi és hasi CT-vel vagy MRI-vel, illetve csontsérülések klinikai gyanúja esetén csontvizsgálattal kell igazolni. Ha klinikailag peritoneális carcinomatosis gyanúja merül fel, annak hiányát laparoszkópiával kell igazolni. A diagnosztikus laparoszkópia kötelező azoknál a betegeknél, akiknél a gyomorban diffúz típusú szövettani T3 vagy T4 daganatok vannak.
5. A résztvevőknek HER2-pozitív betegségben kell szenvedniük, mint az IHC 3+ vagy az IHC 2+, az utóbbit az ISH+-szal kombinálva, az elsődleges daganaton végzett hiteles vizsgálattal helyileg értékelve (lásd a 4. függeléket).
6. A résztvevőknek a kezelő sebész által meghatározott lehetséges gyógyító reszekció jelölteknek kell lenniük
7. Nincs korábbi szisztémás rákellenes terápia (pl. citotoxikus vagy célzott szerek vagy sugárterápia)
8. Nincs korábbi részleges vagy teljes nyelőcső-daganat reszekció
9. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz pontszáma 0 vagy 1

10. Férfi résztvevők: A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll 2. függelékében részletezett fogamzásgátlás használatába a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

    Női résztvevők: Egy női résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha nem terhes (lásd 2. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 2. függelékben meghatározottak szerint VAGY
    • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy követi a 2. függelékben megadott fogamzásgátló útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 7 hónapig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követően.
11. A résztvevők megfelelő szervműködéssel rendelkeznek a következő táblázatban meghatározottak szerint (2. táblázat). A mintákat a felvételt megelőző 14 napon belül kell gyűjteni (ezt szintén meg kell ismételni, ha az első kezelés napján 14 napnál régebbi).

Hematológiai:

• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/μL
• leukociták ≥ 3000/μL
• Trombociták ≥ 100 000/μL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L (A kritériumoknak meg kell felelni eritropoetin-függőség és a vörösvértestek (pRBC) transzfúziója nélkül az elmúlt 2 hétben)

Vese:

• Mért vagy számított (b) kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc

Máj:

• Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN koaguláció
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) és
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy az aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

Kizárási kritériumok:

1. Az érintett retroperitoneális résztvevők (pl. paraaortális, paracavalis vagy interaortocavalis nyirokcsomók) vagy mesenterialis nyirokcsomók (távoli áttét!)
2. Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 72 órán belül (lásd a 2. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
3. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX-40) irányuló szerrel kapott , CD137).
4. A résztvevő kolóniastimuláló faktorokat kapott (pl. granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF], granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor [GM-CSF] vagy rekombináns eritropoetin) a vizsgálati beavatkozás első dózisát megelőző 28 napon belül.
5. Jelentős műtét a vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből.
6. A (dihidropirimidin-dehidrogenáz) DPD-aktivitást gátló gyógyszerek (köztük a szorivudin, brivudin) egyidejű alkalmazása esetén a szükséges kimosási fázis 4 héttel a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt.
7. Nem megfelelő szívműködés (LVEF-érték < 55%), echokardiográfiával meghatározva
8. Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás > 500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT szindrómában szenvedő betegek.
9. A résztvevő élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
10. A résztvevő jelenleg egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban vesz részt vagy vett részt, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
11. A résztvevőnél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg prednizon egyenértéket meghaladó adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia formájában a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
12. A résztvevőnek ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknél a bőr bazálissejtes karcinómája, laphámsejtes karcinómája vagy in situ karcinóma (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) esett át, és akik potenciálisan gyógyító terápián estek át.
13. A résztvevő myelodysplasiás szindrómában (MDS)/akut mieloid leukémiában (AML) szenved, vagy MDS/AML-re utaló jellemzőkkel rendelkezik.
14. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjével szemben; ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy a pembrolizumab vagy trastuzumab készítmény bármely összetevőjével szemben
15. Bármilyen ismert ellenjavallat (beleértve a túlérzékenységet is) docetaxellel, 5-FU-val, folinsavval/leukovorinnal vagy oxaliplatinnal szemben.
16. Ismert DPD-hiány. Csökkent DPD aktivitású betegek (CPIC aktivitási pontszám 1,0-1,5) részt vehetnek a vizsgálatban, és csökkentett dózisú 5-FU-t kaphatnak, miután megbeszélték a koordináló vizsgálóval és a szponzorral [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
17. A résztvevő aktív autoimmun betegségben szenved, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett.
18. A résztvevőnek korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége volt, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
19. A résztvevőnek aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
20. A résztvevőnek ismert a humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése
21. A résztvevőnek ismert Hepatitis B-fertőzése (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS-t észleltek) fertőzése.
22. A résztvevő súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatnak minősül. Példák többek között, de nem kizárólagosan a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagyfelbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés, korábbi allogén csontvelő/vérátültetés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség vagy kábítószerrel való visszaélés, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
23. A résztvevő terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő 6 hónapig.
24. A résztvevőn allogén szövet-/szilárdszerv-átültetésen esett át.