Evaluatie van Pembrolizumab, Trastuzumab en FLOT als peri-operatieve behandeling van HER2-positief, gelokaliseerd adenocarcinoom van de slokdarm

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.

2. Mannelijke/vrouwelijke* deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.

   *Er zijn geen gegevens die wijzen op een speciale geslachtsverdeling. Daarom zullen patiënten onafhankelijk van het geslacht in de studie worden opgenomen.

3. Naar het oordeel van de onderzoeker is de deelnemer bereid en in staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol inclusief de geplande chirurgische behandeling

4. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de GEJ (type I-III volgens de classificatie van Sievert) of de maag (cT2, cT3, cT4, elke N-categorie, M0), of (elke T, N+, M0) dat:

   • door CT- of MRI-evaluatie niet in aangrenzende organen of structuren infiltreert
   • Er is geen sprake van peritoneale carcinomatose
   • wordt als medisch en technisch reseceerbaar beschouwd Opmerking: de afwezigheid van metastasen op afstand moet worden bevestigd door CT of MRI van de thorax en de buik, en, als er een klinische verdenking is van botlaesies, een botscan. Als peritoneale carcinomatose klinisch wordt vermoed, moet de afwezigheid ervan worden bevestigd door laparoscopie. Diagnostische laparoscopie is verplicht bij patiënten met T3- of T4-tumoren van het diffuse type histologie in de maag.
5. Deelnemers moeten een HER2-positieve ziekte hebben, gedefinieerd als IHC 3+ of IHC 2+, de laatste in combinatie met ISH+, zoals lokaal beoordeeld door een gecertificeerde test op de primaire tumor (zie bijlage 4).
6. Deelnemers moeten kandidaten zijn voor mogelijke curatieve resectie zoals bepaald door de behandelend chirurg
7. Geen eerdere systemische antikankertherapie (bijv. cytotoxische of gerichte middelen of radiotherapie)
8. Geen eerdere gedeeltelijke of volledige slokdarm-maagtumorresectie
9. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatusscore van 0 of 1

10. Mannelijke deelnemers: Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 2 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.

    Vrouwelijke deelnemer: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 2), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 2 OF
    • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen zoals gegeven in bijlage 2 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis studie-interventie.
11. Deelnemers hebben een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 2). Specimens moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving worden afgenomen (ook te herhalen indien ouder dan 14 dagen op de dag van de eerste behandeling).

Hematologisch:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μL
• leukocyten ≥ 3000/μL
• Trombocyten ≥ 100 000/μL
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l (er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder erytrocytentransfusie (pRBC) in de afgelopen 2 weken)

nier:

• Gemeten of berekende (b) creatinineklaring ≥ 50 ml/min

Lever:

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN Coagulatie
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) en
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt. AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers met betrokken retroperitoneale (bijv. para-aortale, paracavale of interaortocavale lymfeklieren) of mesenteriale lymfeklieren (metastasen op afstand!)
2. Een WOCBP die binnen 72 uur voor aanvang van de onderzoeksinterventie een positieve urine-zwangerschapstest heeft (zie bijlage 2). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
3. Eerdere therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40 , CD137).
4. Deelnemer kreeg koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
5. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studie-interventie en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
6. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de DPD-activiteit remmen (dihydropyrimidinedehydrogenase) (waaronder sorivudine, brivudine), de vereiste wash-outfase is 4 weken voor aanvang van de onderzoeksinterventie.
7. Inadequate hartfunctie (LVEF-waarde < 55%) zoals bepaald door echocardiografie
8. Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging > 500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
9. De deelnemer heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
10. Deelnemer neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
11. Deelnemer heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Deelnemer heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
13. Deelnemer heeft myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of heeft kenmerken die wijzen op MDS/AML.
14. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten; bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de pembrolizumab- of trastuzumab-formulering
15. Elke bekende contra-indicatie (inclusief overgevoeligheid) voor docetaxel, 5-FU, folinezuur/leucovorine of oxaliplatine.
16. Bekende DPD-deficiëntie. Patiënten met een verminderde DPD-activiteit (CPIC-activiteitsscore van 1,0-1,5) kunnen deelnemen aan het onderzoek en een verlaagde dosering van 5-FU krijgen na overleg met de coördinerende onderzoeker en sponsor [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
17. Deelnemer heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
18. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
19. Deelnemer heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
20. Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
21. Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA wordt gedetecteerd) infectie.
22. Deelnemer wordt beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan, eerdere allogene beenmerg-/bloedtransplantatie of een psychiatrische stoornis of middelenmisbruik die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
23. Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis studie-interventie.
24. Deelnemer heeft een allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie ondergaan.