Eine „Window of Opportunity“-Studie zu Patritumab Deruxtecan bei Patienten mit Hirnmetastasen (PARAMETer)

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen neu diagnostizierte oder rezidivierende Hirnmetastasen haben, wobei eine der Metastasen chirurgisch resezierbar ist. Die Histologie des primären Tumors muss einer der folgenden soliden Tumortypen sein:

   1. Melanom (Haut)
   2. Adenokarzinom des Magens (intestinaler Subtyp)

   3. Brustinvasives Karzinom

      • ER+/PR+/HER2-
      • HER2+ (beliebiger ER/PR-Status)
      • Dreifach negativ (ER-/PR-/HER2-)
   4. Kolorektales Adenokarzinom
   5. Urothelkarzinom der Blase

   6. Seröses Zystadenokarzinom der Eierstöcke

      • Seröser Subtyp
      • Schleimiger Subtyp
   7. Cholangiokarzinom
   8. Adenokarzinom der Prostata

   9. Lungenkarzinom

      • Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
      • Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC)

2. Der Teilnehmer muss asymptomatisch oder minimal/gut kontrolliert symptomatisch von Hirnmetastasen sein.

   1. Asymptomatisch ist definiert als frei von neurologischen Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit metastasierenden Hirnläsionen und ohne Notwendigkeit oder Erhalt einer systemischen Kortikosteroidtherapie innerhalb von 10 Tagen vor der Verabreichung von Patritumab-Deruxtecan.
   2. Minimal/gut kontrollierte Symptomatik ist definiert als neurologische Anzeichen und Symptome können mit einer täglichen Gesamtdosis von nicht mehr als 4 mg Dexamethason (oder Äquivalent) behandelt werden, die 10 Tage vor der Verabreichung von Patritumab-Deruxtecan stabil ist oder abnimmt. Teilnehmer mit neurologischen Anzeichen und Symptomen, die nicht mit Steroiden behandelt werden, sind geeignet und sollten keine Erfahrung mit Krampfanfällen innerhalb von 10 Tagen vor der Verabreichung von Patritumab-Deruxtecan haben.
3. Der Teilnehmer muss bereit und für eine Kraniotomie geeignet sein.

4. Teilnehmer oder Partner erfüllt eines der folgenden Kriterien:

   1. Wenn die Teilnehmerin eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss sie beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, wie in Abschnitt 16.1.1 beschrieben. bei der Aufnahme, während des Behandlungszeitraums und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Eine Frau gilt als gebärfähig nach der Menarche und bis zum Eintritt in die Postmenopause (keine Menstruation für mindestens 12 Monate), es sei denn, sie ist dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) mit Operation mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis oder bestätigt durch follikelstimulierendes Hormon (FSH)-Test.
   2. Weibliche Teilnehmer dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen.
   3. Wenn männlich, muss der Teilnehmer chirurgisch steril oder bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütung zu verwenden (Abschnitt 16.1.1) bei der Aufnahme, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
   4. Männliche Teilnehmer dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden.
5. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie.
6. Karnofsky Performance Score (KPS) von 70 oder höher.

7. Die Teilnehmer müssen eine angemessene Knochenmarkreserve und Organfunktion haben, basierend auf lokalen Labordaten innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von Patritumab-Deruxtecan, definiert als:

   Labortest Laborwert

   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 oder ≥ 100 × 109/l (Thrombozytentransfusionen sind bis zu 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 nicht erlaubt, um die Eignung zu erfüllen)
   • Hämoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (Transfusion und/oder Unterstützung durch koloniestimulierende Faktoren ist erlaubt)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3 oder ≥1,5 × 109/l
   • Kreatinin-Clearance (CrCl) Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder gemessene CrCl;
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5 × ULN)
   • Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen (< 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen)
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dl
   • Prothrombinzeit (PT) oder Prothrombinzeit – international normalisiertes Verhältnis (PT-INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × (ULN), außer bei Patienten, die von Coumadin abgeleitete Antikoagulanzien oder andere ähnliche Antikoagulantien erhalten Antikoagulanzientherapie, die PT-INR innerhalb des therapeutischen Bereichs haben muss, wie vom Prüfarzt als angemessen erachtet
8. Für die Patientenaufnahme in die Studie ist eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte unterzeichnete Einwilligungserklärung erforderlich. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu lesen und zu verstehen, und müssen die Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst sind
9. Fähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen

Ausschlusskriterien:

1. Weibliche Teilnehmer, die während der Studie schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
2. Teilnehmer mit einem drohenden, lebensbedrohlichen zerebralen Herniationssyndrom, basierend auf der Einschätzung der Neurochirurgen der Studie oder ihrer Beauftragten.

3. Teilnehmer mit schwerer, aktiver Komorbidität, definiert wie folgt:

   1. Teilnehmer mit einer aktiven Infektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert, oder mit einer ungeklärten fieberhaften Erkrankung (Tmax > 99,5 °F/37,5 °C).
   2. Teilnehmer mit bekannter immunsuppressiver Erkrankung oder bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
   3. Teilnehmer mit instabilen oder schweren interkurrenten Erkrankungen wie schweren Herzerkrankungen (New York Heart Association Klasse 3 oder 4).
4. Teilnehmer mit einer anderen Malignität innerhalb von 1 Jahr vor, außer adäquat reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs, oberflächlichen Blasentumoren (Ta, Tis, T1), adäquat behandeltem intraepithelialem Karzinom des Gebärmutterhalses, nicht metastasiertem Prostatakrebs mit niedrigem Risiko (mit Gleason-Score <7 und nach lokaler Behandlung oder laufender aktiver Überwachung), kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren.
5. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Patritumab-Deruxtecan oder einen Bestandteil von Patritumab-Deruxtecan in der Vorgeschichte.
6. Teilnehmer, die zuvor mit Patritumab-Deruxtecan behandelt wurden
7. Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische immunmodulatorische Behandlung erforderten.
8. Teilnehmer mit einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) in der Vorgeschichte (einschließlich Lungenfibrose oder Strahlenpneumonitis), einer aktuellen ILD oder einem Verdacht auf eine solche Erkrankung durch Bildgebung während des Screenings.
9. Lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
10. Alle autoimmunen Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), bei denen zum Zeitpunkt des Screenings eine Lungenbeteiligung dokumentiert ist oder der Verdacht besteht. Für Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, sollten im eCRF vollständige Einzelheiten der Störung erfasst werden.
11. Vorher vollständige Pneumonektomie
12. Der Teilnehmer erhält chronische systemische Kortikosteroide in einer Dosis von > 10 mg Prednison oder eine äquivalente entzündungshemmende Aktivität oder eine beliebige Form der immunsuppressiven Therapie vor Zyklus 1, Tag 1. Teilnehmer, die die Verwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen oder topischen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, können eingeschlossen werden in der Studie.
13. Hinweise auf eine leptomeningeale Erkrankung.
14. Hat eine klinisch signifikante Hornhauterkrankung.
15. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (einschließlich aktiver Blutungsdiathesen, aktiver Infektionen, psychiatrischer Erkrankungen/sozialer Situationen, geografischer Faktoren, Drogenmissbrauch oder anderer Faktoren, die es nach Meinung des Prüfarztes für den Teilnehmer unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen oder die würde die Einhaltung des Protokolls gefährden. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist für die Förderfähigkeit nicht erforderlich.

16. Unzureichende Auswaschphase vor Zyklus 1 Tag 1, definiert als:

    1. Ganzhirnbestrahlung < 14 Tage oder stereotaktische Bestrahlung des Gehirns < 7 Tage.
    2. Jede zytotoxische Chemotherapie, Prüfsubstanzen oder andere Krebsmedikamente aus einem früheren Krebsbehandlungsschema oder einer klinischen Studie < 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
    3. Andere monoklonale Antikörper als Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Bevacizumab (anti-VEGF) und Cetuximab (anti-EGFR) <28 Tage.
    4. Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie < 21 Tage.
    5. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) < 28 Tage.
    6. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld < 28 Tage oder palliative Strahlentherapie < 14 Tage.
    7. Chloroquin oder Hydroxychloroquin ≤ 14 Tage.

17. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute, Grad ≤1 oder Baseline, behoben wurden. Teilnehmer mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf > Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der Randomisierung/Zyklus 1 Tag 1 und Behandlung mit Standardbehandlung), die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer früheren Krebstherapie zusammenhängen, bestehend aus :

    (a) Chemotherapie-induzierte Neuropathie (b) Ermüdung (c) Resttoxizitäten aus vorangegangener intraossärer Behandlung: Endokrinopathien Grad 1 oder Grad 2, die umfassen können: (i) Hypothyreose/Hyperthyreose (ii) Typ-I-Diabetes (iii) Hyperglykämie (iv) Nebennierenrinde Insuffizienz (v) Nebennierenentzündung (vi) Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo)

18. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung vor Zyklus 1 Tag 1, einschließlich:

    1. QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) Verlängerungsintervall von >450 ms (Durchschnitt von Dreifachbestimmungen beim Screening).
    2. Systolischer Ruheblutdruck >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg).
    3. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten.
    4. New York Heart Association (NYHA) Klasse 2 bis 4 kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 28 Tagen.
    5. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten.
    6. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Behandlung erfordern.
    7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %

19. Aktive Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion, wie solche mit serologischem Nachweis einer Virusinfektion innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.

    a) Teilnehmer mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn: i) das Hepatitis-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ und der Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) positiv sind; ODER ii) HBsAg-positive und HBV-DNA-Viruslast ist dokumentiert mit ≤ 2000 IE/ml ohne antivirale Therapie und während der letzten 12 Wochen vor der Viruslastbewertung mit normalen Transaminasen (ohne Lebermetastasen) ; ODER iii) HBsAg-positive und HBV-DNA-Viruslast ist dokumentiert mit ≤ 2000 IE/ml ohne antivirale Therapie und während der letzten 12 Wochen vor der Viruslastbewertung mit Lebermetastasen und abnormen Transaminasen AST/ALT < 3 ULN.

    b) Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte kommen nur dann zur Einschreibung in Frage, wenn die Viruslast gemäß den lokalen Nachweisstandards in den letzten 12 Wochen ohne antivirale Therapie nachweislich unter der Nachweisgrenze lag ( dh anhaltende virale Reaktion gemäß dem lokalen Produktetikett, aber nicht weniger als 12 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).

20. Frühere oder anhaltende klinisch relevante Krankheit, medizinischer Zustand, chirurgische Vorgeschichte, körperlicher Befund oder Laboranomalie, die nach Einschätzung des Ermittlers die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten; die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments verändern; oder die Bewertung von Studienergebnissen verfälschen
21. Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
22. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder die inaktiven Bestandteile des Arzneimittels.