Et vindue af muligheder-undersøgelse af Patritumab Deruxtecan hos patienter med hjernemetastaser (PARAMETer)

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have nydiagnosticerede eller tilbagevendende hjernemetastaser, hvor en af ​​metastaserne er kirurgisk resekterbar. Primær tumorhistologi skal være en af ​​følgende solide tumortyper:

   1. Melanom (kutan hud)
   2. Mave adenokarcinom (tarm subtype)

   3. Bryst invasivt karcinom

      • ER+/PR+/HER2-
      • HER2+ (enhver ER/PR-status)
      • Tredobbelt negativ (ER-/PR-/HER2-)
   4. Kolorektalt adenokarcinom
   5. Blære Urothelial carcinom

   6. Serøst cystadenocarcinom i æggestokkene

      • Serøs undertype
      • Mucinøs undertype
   7. Cholangiocarcinom
   8. Prostata adenokarcinom

   9. Lungekarcinom

      • Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)
      • Småcellet lungekræft (SCLC)

2. Deltageren skal være asymptomatisk eller minimalt/velkontrolleret symptomatisk fra hjernemetastaser.

   1. Asymptomatisk defineres som fri for neurologiske tegn og symptomer relateret til metastatiske hjernelæsioner og ikke at have krævet eller modtaget systemisk kortikosteroidbehandling inden for 10 dage før administration af patritumab deruxtecan.
   2. Minimalt/velkontrolleret symptomatisk defineres som neurologiske tegn, og symptomer kan behandles med en samlet daglig dosis på højst 4 mg dexamethason (eller tilsvarende), som er stabil eller aftagende i 10 dage før administration af patritumab deruxtecan. Deltagere med neurologiske tegn og symptomer, som ikke behandles med steroider, er kvalificerede og bør ikke have nogen erfaring med anfald inden for 10 dage før administration af patritumab deruxtecan.
3. Deltageren skal være villig og berettiget til kraniotomi.

4. Deltager eller partner(e) opfylder et af følgende kriterier:

   1. Hvis deltageren er en kvinde i den fødedygtige alder, skal hun have en negativ serumgraviditetstest ved screeningen og skal være villig til at bruge en yderst effektiv prævention, som beskrevet i afsnit 16.1.1, ved tilmelding, i behandlingsperioden og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En kvinde anses for at være den fødedygtige efter menarche og indtil den bliver postmenopausal (ingen menstruation i mindst 12 måneder), medmindre den er permanent steril (gennemgået en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) med operation mindst 1 måned før den første dosis eller bekræftet ved follikelstimulerende hormon (FSH) test.
   2. Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
   3. Hvis han er mand, skal deltageren være kirurgisk steril eller villig til at bruge en yderst effektiv prævention (afsnit 16.1.1) ved optagelse, i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
   4. Mandlige deltagere må ikke fryse eller donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i mindst 4 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
5. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for deltagelse i undersøgelsen.
6. Karnofsky Performance Score (KPS) på 70 eller højere.

7. Deltagerne skal have tilstrækkelig knoglemarvsreserve og organfunktion baseret på lokale laboratoriedata inden for 14 dage før administration af patritumab deruxtecan, defineret som:

   Laboratorietest Laboratorieværdi

   • Blodpladeantal ≥100 000/mm3 eller ≥100 × 109/L (blodpladetransfusioner er ikke tilladt op til 14 dage før cyklus 1 dag 1 for at opfylde berettigelsen)
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (transfusion og/eller støtte til kolonistimulerende faktor er tilladt)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3 eller ≥1,5 × 109/L
   • Kreatininclearance (CrCl) Kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller målt CrCl;
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤5 ×ULN)
   • Total bilirubin (TBL) ≤1,5 ​​× ULN, hvis ingen levermetastaser (<3 × ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser)
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dL
   • Protrombintid (PT) eller protrombintid - internationalt normaliseret forhold (PT-INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)/partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​× (ULN), undtagen for forsøgspersoner, der får coumadin-derivative antikoagulantia eller andre lignende antikoagulerende terapi, som skal have PT-INR inden for det terapeutiske område, som det skønnes passende af investigator
8. En underskrevet formular til informeret samtykke godkendt af Institutional Review Board (IRB) vil være påkrævet for patientindskrivning i undersøgelsen. Deltagerne skal være i stand til at læse og forstå dokumentet om informeret samtykke og skal underskrive det informerede samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse
9. Evne til at gennemgå MR

Ekskluderingskriterier:

1. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen.
2. Deltagere med et forestående, livstruende cerebralt herniationssyndrom, baseret på vurdering af undersøgelsens neurokirurger eller deres udpegede.

3. Deltagere med alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som følger:

   1. Deltagere med en aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling, eller som har en uforklarlig febril sygdom (Tmax > 99,5°F/37,5°C).
   2. Deltagere med kendt immunsuppressiv sygdom eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.
   3. Deltagere med ustabile eller alvorlige interkurrente medicinske tilstande såsom alvorlig hjertesygdom (New York Heart Association klasse 3 eller 4).
4. Deltagere med en anden malignitet inden for 1 år før, bortset fra tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft, overfladiske blæretumorer (Ta, Tis, T1), tilstrækkeligt behandlet intraepitelialt karcinom i livmoderhalsen, lavrisiko ikke-metastatisk prostatacancer (Med Gleason-score <7 og efter lokal behandling eller løbende aktiv overvågning), kurativt behandlet in-situ sygdom eller andre solide tumorer kurativt behandlet.
5. Deltagere med en kendt anamnese med overfølsomhed over for patritumab deruxtecan eller andre komponenter af patritumab deruxtecan.
6. Deltagere, der tidligere er blevet behandlet med patritumab deruxtecan
7. Deltagere med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk immunmodulerende behandling inden for de seneste 3 måneder.
8. Deltagere med nogen historie med interstitiel lungesygdom (ILD) (inklusive lungefibrose eller strålingspneumonitis), har aktuel ILD eller er mistænkt for at have en sådan sygdom ved billeddannelse under screening.
9. Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
10. Ethvert autoimmunt bindevæv eller inflammatoriske lidelser (f.eks. reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose osv.), hvor der er dokumenteret, eller en mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for patienter, der er inkluderet i undersøgelsen.
11. Forud for fuldstændig pneumonektomi
12. Deltageren får kroniske systemiske kortikosteroider doseret med >10 mg prednison eller tilsvarende antiinflammatorisk aktivitet eller enhver form for immunsuppressiv terapi forud for cyklus 1 dag 1. Deltagere, der har behov for brug af bronkodilatatorer, inhalerede eller topiske steroider eller lokale steroidinjektioner kan inkluderes i undersøgelsen.
13. Beviser for enhver leptomeningeal sygdom.
14. Har klinisk signifikant hornhindesygdom.
15. Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (herunder aktive blødningsdiateser, aktiv infektion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, geografiske faktorer, stofmisbrug eller andre faktorer, som efter investigators mening gør det uønsket for deltageren at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet for berettigelse.

16. Utilstrækkelig udvaskningsperiode før cyklus 1 dag 1, defineret som:

    1. Helhjernestrålebehandling <14 dage eller stereotaktisk hjernestrålebehandling <7 dage.
    2. Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller andre anticancerlægemidler fra et tidligere kræftbehandlingsregime eller klinisk undersøgelse <14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
    3. Monoklonale antistoffer andre end immun checkpoint-hæmmere, såsom bevacizumab (anti-VEGF) og cetuximab (anti-EGFR) <28 dage.
    4. Immun checkpoint inhibitor terapi < 21 dage.
    5. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) < 28 dage.
    6. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt < 28 dage eller palliativ strålebehandling < 14 dage.
    7. Chloroquin eller hydroxychloroquin ≤ 14 dage.

17. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0, grad ≤1 eller baseline. Deltagere med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før randomisering/cyklus 1 dag 1 og behandlet med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere kræftbehandling, bestående af :

    (a) Kemoterapi-induceret neuropati (b) træthed (c) resterende toksicitet fra tidligere IO-behandling: Grad 1 eller Grad 2 endokrinopatier, som kan omfatte: (i) hypothyroidisme/hyperthyroidisme (ii) Type I diabetes (iii) hyperglykæmi (iv) binyrebark insufficiens (v) binyrebetændelse (vi) hypopigmentering af huden (vitiligo)

18. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom før cyklus 1 dag 1, herunder:

    1. QT-interval korrigeret ved Fridericias formel (QTcF) forlængelsesinterval på >450 ms (gennemsnit af tredobbelte bestemmelser ved screening).
    2. Systolisk blodtryk i hvile >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >110 mmHg).
    3. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder.
    4. New York Heart Association (NYHA) Klasser 2 til 4 kongestiv hjerteinsufficiens inden for 28 dage.
    5. Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder.
    6. Hjertearytmi, der kræver antiarytmisk behandling.
    7. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50 %

19. Aktiv hepatitis B- og/eller hepatitis C-infektion, såsom dem med serologiske tegn på virusinfektion inden for 28 dage efter cyklus 1, dag 1.

    a) Deltagere med tidligere eller løst hepatitis B virus (HBV) infektion er kvalificerede, hvis: i) hepatitis overfladeantigen (HBsAg) negativ og hepatitis B kerne antistof (anti-HBc) positiv; ELLER ii) HBsAg-positiv og HBV-DNA-virusbelastning er dokumenteret at være ≤ 2000 IE/ml i fravær af antiviral behandling og i løbet af de foregående 12 uger forud for evalueringen af ​​virusbelastningen med normale transaminaser (i fravær af levermetastaser) ; ELLER iii) HBsAg-positiv og HBV-DNA-virusbelastning er dokumenteret at være ≤ 2000 IE/ml i fravær af antiviral behandling og i løbet af de foregående 12 uger forud for evalueringen af ​​virusbelastningen med levermetastaser og unormale transaminaser ASAT/ALAT < 3 ULN.

    b) Deltagere med en historie med hepatitis C-infektion vil kun være berettiget til tilmelding, hvis virusmængden i henhold til lokale detektionsstandarder er dokumenteret at være under detektionsniveauet i fravær af antiviral terapi i løbet af de foregående 12 uger ( dvs. vedvarende viral respons i henhold til det lokale produktmærke, men ikke mindre end 12 uger, alt efter hvad der er længst).

20. Tidligere eller igangværende klinisk relevant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysiske fund eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens vurdering kunne påvirke forsøgspersonens sikkerhed; ændre absorptionen, fordelingen, metabolismen eller udskillelsen af ​​undersøgelseslægemidlet; eller forveksle vurderingen af ​​undersøgelsesresultater
21. Personer med human immundefektvirus (HIV) infektion.
22. Har kendt overfølsomhed over for enten lægemiddelstoffet eller inaktive ingredienser i lægemidlet.