A patritumab deruxtecan „lehetőségek ablaka” vizsgálata agymetasztázisos betegeknél (PARAMETer)

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőknek újonnan diagnosztizált vagy visszatérő agyi metasztázisokkal kell rendelkezniük, és az egyik áttét műtéti úton eltávolítható. Az elsődleges tumorszövettannak a következő szolid tumortípusok egyikének kell lennie:

   1. Melanoma (bőr)
   2. Gyomor adenokarcinóma (intestinalis altípus)

   3. Invazív emlő karcinóma

      • ER+/PR+/HER2-
      • HER2+ (bármilyen ER/PR állapot)
      • Háromszoros negatív (ER-/PR-/HER2-)
   4. Kolorektális adenokarcinóma
   5. Hólyag uroteliális karcinóma

   6. Petefészek savós cystadenocarcinoma

      • Serous altípus
      • Mucinosus altípus
   7. Cholangiocarcinoma
   8. Prosztata adenokarcinóma

   9. Tüdőkarcinóma

      • Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)
      • Kissejtes tüdőrák (SCLC)

2. A résztvevőnek tünetmentesnek vagy minimálisan/jól kontrolláltnak kell lennie az agyi áttétek miatt.

   1. Tünetmentesnek minősül, ha mentes az áttétes agyi elváltozásokhoz kapcsolódó neurológiai tünetektől és tünetektől, és a patritumab deruxtecan beadását megelőző 10 napon belül nem volt szükség vagy nem kapott szisztémás kortikoszteroid kezelést.
   2. Minimálisan/jól kontrollált tünetinek minősül, ha neurológiai jelei és tünetei legfeljebb 4 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) teljes napi adaggal kezelhetők, amely a patritumab deruxtecan beadása előtt 10 napig stabil vagy fokozatosan csökken. Azok a neurológiai jelekkel és tünetekkel rendelkező résztvevők, akiket nem kapnak szteroidkezelést, jogosultak a részvételre, és a patritumab deruxtecan beadását megelőző 10 napon belül nem kell görcsrohamot tapasztalniuk.
3. A résztvevőnek hajlandónak és alkalmasnak kell lennie a craniotomia elvégzésére.

4. A résztvevő vagy partner(ek) megfelel(nek) az alábbi kritériumok egyikének:

   1. Ha a résztvevő fogamzóképes nő, akkor a szűréskor negatív szérum terhességi tesztet kell végeznie, és hajlandónak kell lennie egy rendkívül hatékony fogamzásgátló alkalmazására, a 16.1.1. szakaszban részletezettek szerint. beiratkozáskor, a kezelési időszak alatt és 7 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően. Egy nő fogamzóképesnek tekintendő a menarche után és a posztmenopauzás állapotáig (minimum 12 hónapig nincs menstruáció), kivéve, ha tartósan steril (histerectomián, kétoldali salpingectomián vagy bilaterális peteeltávolításon esett át) műtéttel legalább 1 hónappal az első adag beadása előtt, vagy megerősítették follikulus stimuláló hormon (FSH) teszttel.
   2. A női résztvevők nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 7 hónapig.
   3. Ha férfi, a résztvevőnek műtétileg sterilnek kell lennie, vagy hajlandónak kell lennie egy rendkívül hatékony fogamzásgátló alkalmazására (16.1.1. szakasz). beiratkozáskor, a kezelési időszak alatt és legalább 4 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően.
   4. A férfi résztvevők nem fagyaszthatnak le vagy nem adományozhatnak spermát a szűréstől kezdődően és a vizsgálati időszak alatt, valamint legalább 4 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után.
5. Életkor ≥ 18 év a vizsgálatba való belépés időpontjában.
6. Karnofsky Performance Score (KPS) 70 vagy magasabb.

7. A résztvevőknek megfelelő csontvelő-tartalékkal és szervfunkcióval kell rendelkezniük a helyi laboratóriumi adatok alapján a patritumab deruxtecan beadását megelőző 14 napon belül, az alábbiak szerint:

   Laboratóriumi vizsgálat Laboratóriumi érték

   • Thrombocytaszám ≥100 000/mm3 vagy ≥100 × 109/L (a thrombocyta-transzfúzió nem megengedett 14 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt, hogy megfeleljen a jogosultságnak)
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dl (transzfúzió és/vagy telepstimuláló faktor támogatása megengedett)
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3 vagy ≥1,5 × 109/L
   • Kreatinin-clearance (CrCl) Kreatinin-clearance (CrCl) ≥30 mL/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet vagy a mért CrCl alapján számítva;
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3 × ULN (ha májmetasztázisok vannak jelen, ≤5 × ULN)
   • Teljes bilirubin (TBL) ≤1,5 ​​× ULN, ha nincs májmetasztázis (<3 × ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében)
   • Szérum albumin ≥2,5 g/dl
   • Protrombin idő (PT) vagy protrombin idő-nemzetközi normalizált arány (PT-INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT)/parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤1,5 ​​× (ULN), kivéve a kumadin-származék antikoagulánst vagy más hasonlót kapó alanyokat véralvadásgátló terápia, akinek a PT-INR-nek a vizsgáló által megfelelőnek ítélt terápiás tartományon belül kell lennie
8. Az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott aláírt, tájékozott beleegyező űrlapra lesz szükség ahhoz, hogy a betegeket bevonják a vizsgálatba. A résztvevőknek képesnek kell lenniük elolvasni és megérteni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, és alá kell írniuk a beleegyező nyilatkozatot, jelezve, hogy tisztában vannak a tanulmány vizsgálati jellegével.
9. Képesség az MRI-re

Kizárási kritériumok:

1. Női résztvevők, akik terhesek, szoptatnak vagy teherbe kívánnak esni a vizsgálat során.
2. A közelgő, életveszélyes agyi sérv szindrómában szenvedő résztvevők a vizsgálati idegsebészek vagy az általuk kijelölt személyek értékelése alapján.

3. Súlyos, aktív társbetegségben szenvedő résztvevők, az alábbiak szerint:

   1. Intravénás kezelést igénylő aktív fertőzésben vagy megmagyarázhatatlan lázas betegségben szenvedő résztvevők (Tmax > 99,5°F/37,5°C).
   2. Ismert immunszuppresszív betegségben vagy ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő résztvevők.
   3. Instabil vagy súlyos interkurrens egészségügyi állapotokban, például súlyos szívbetegségben szenvedő résztvevők (New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya).
4. Azok a résztvevők, akik 1 éven belül más rosszindulatú daganatban szenvedtek, kivéve a megfelelően reszekált nem melanómás bőrrákot, felületes hólyagdaganatot (Ta, Tis, T1), megfelelően kezelt méhnyak intraepiteliális karcinómát, alacsony kockázatú nem áttétet adó prosztatarákot (Gleason pontszámmal). <7 és helyi kezelést vagy folyamatos aktív felügyeletet követően), gyógyítólag kezelt in situ betegség vagy más, gyógyítóan kezelt szolid daganat.
5. A patritumab deruxtecannal vagy a patritumab deruxtecan bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység kórtörténetében szereplő résztvevők.
6. A korábban patritumab deruxtecannal kezelt résztvevők
7. Az elmúlt 3 hónapban szisztémás immunmoduláns kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedők.
8. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség (ILD) szerepel (beleértve a tüdőfibrózist vagy a besugárzásos tüdőgyulladást), jelenleg ILD-ben szenved, vagy a szűrés során végzett képalkotás alapján ilyen betegségre gyanakszik.
9. Tüdőspecifikus, párhuzamosan jelentkező, klinikailag jelentős betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől számított három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos COPD, restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb.)
10. Bármilyen autoimmun kötőszöveti vagy gyulladásos betegség (pl. Rheumatoid arthritis, Sjogren-kór, sarcoidosis stb.), ahol a szűrés időpontjában igazolt vagy gyanús tüdőérintettség. A rendellenesség teljes részletét fel kell jegyezni az eCRF-be azon betegek esetében, akik részt vesznek a vizsgálatban.
11. Előzetes teljes pneumonectomia
12. A résztvevő krónikus szisztémás kortikoszteroidokat kap >10 mg prednizonban vagy azzal egyenértékű gyulladáscsökkentő hatással, vagy bármilyen immunszuppresszív terápiát kap az 1. ciklus 1. napja előtt. Azok a résztvevők, akiknek hörgőtágító, inhalációs vagy helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók alkalmazására van szükség a dolgozószobában.
13. Bármely leptomeningeális betegség bizonyítéka.
14. Klinikailag jelentős szaruhártya-betegségben szenved.
15. Bármilyen súlyos vagy nem kontrollált szisztémás betegségre utaló bizonyíték (beleértve az aktív vérzéses diatézist, az aktív fertőzést, a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, a földrajzi tényezőket, a kábítószerrel való visszaélést vagy más olyan tényezőket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatossá teszik a résztvevő számára a vizsgálatban való részvételt, vagy veszélyeztetné a protokoll betartását. A jogosultsághoz nem szükséges krónikus betegségek szűrése.

16. Nem megfelelő kimosási időszak az 1. ciklus 1. napja előtt, a következőképpen definiálva:

    1. Egész agy sugárterápia <14 nap vagy sztereotaxiás agyi sugárterápia <7 nap.
    2. Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szerek vagy egyéb rákellenes gyógyszer(ek) korábbi rákkezelési sémából vagy klinikai vizsgálatból 14 napnál vagy 5 felezési időnél rövidebb, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
    3. Az immunellenőrzési pont gátlókon kívüli monoklonális antitestek, például bevacizumab (anti-VEGF) és cetuximab (anti-EGFR) <28 nap.
    4. Immunellenőrzési pont inhibitor terápia < 21 nap.
    5. Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) < 28 nap.
    6. Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ában vagy széles sugárzónában < 28 nap vagy palliatív sugárterápia < 14 nap.
    7. Klorokin vagy hidroxiklorokin ≤ 14 nap.

17. A korábbi rákellenes terápia során fel nem oldott toxicitásokkal rendelkezik, amelyeket toxicitásként (az alopecián kívül) határoztak meg, amely még nem oldódott meg a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5.0-s verziója szerint, ≤1 fokozat vagy kiindulási érték. Azok a résztvevők, akik krónikus, stabil 2. fokozatú toxicitásban szenvednek (amely a randomizáció előtt legalább 3 hónapig nem romlott > 2. fokúra/1. ciklus 1. napja, és standard gondozási kezeléssel kezelték), amelyeket a vizsgáló a korábbi rákellenes kezeléssel összefüggésben tart. :

    (a) Kemoterápia által kiváltott neuropátia (b) fáradtság (c) korábbi IO-kezelésből származó maradék toxicitás: 1-es vagy 2-es fokozatú endokrinpátiák, amelyek magukban foglalhatják: (i) hypothyreosis/hyperthyreosis (ii) I-es típusú cukorbetegség (iii) hiperglikémia (iv) mellékvese elégtelenség (v) mellékvese gyulladás (vi) bőr hipopigmentáció (vitiligo)

18. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség az 1. ciklus 1. napja előtt, beleértve:

    1. A QT-intervallum a Fridericia-képlettel (QTcF) korrigált meghosszabbítási intervallum >450 ms (a szűréskor végzett háromszori meghatározások átlaga).
    2. Nyugalmi szisztolés vérnyomás >180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >110 Hgmm).
    3. Szívinfarktus 6 hónapon belül.
    4. New York Heart Association (NYHA) 2-4 osztályú pangásos szívelégtelenség 28 napon belül.
    5. Kontrollálatlan angina pectoris 6 hónapon belül.
    6. Antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavar.
    7. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%

19. Aktív hepatitis B és/vagy Hepatitis C fertőzés, például azok, amelyeknél a vírusfertőzés szerológiai bizonyítéka az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül.

    a) A Hepatitis B vírus (HBV) múltban vagy megszűnt fertőzésében szenvedő résztvevők jogosultak, ha: i) Hepatitis felszíni antigén (HBsAg) negatív és hepatitis B mag antitest (anti-HBc) pozitív; VAGY ii) A dokumentált HBsAg pozitív és HBV DNS vírusterhelés ≤ 2000 NE/mL vírusellenes terápia hiányában és a vírusterhelés értékelését megelőző 12 hét során normál transzaminázokkal (májmetasztázis hiányában) ; VAGY iii) A dokumentált HBsAg pozitív és HBV DNS vírusterhelés ≤ 2000 NE/ml volt vírusellenes terápia hiányában és a vírusterhelés értékelését megelőző 12 hét során májmetasztázisokkal és abnormális transzaminázokkal AST/ALT < 3 ULN.

    b) Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében hepatitis C fertőzés szerepel, csak abban az esetben vehetők igénybe, ha a vírusterhelés a helyi kimutatási standardok szerint dokumentáltan a kimutatási szint alatt van az előző 12 hétben vírusellenes kezelés hiányában. azaz tartós vírusválasz a termék helyi címkéje szerint, de legalább 12 hét, attól függően, hogy melyik a hosszabb).

20. Korábbi vagy folyamatban lévő klinikailag jelentős betegség, egészségügyi állapot, műtéti előzmény, fizikális lelet vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja az alany biztonságát; megváltoztatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását; vagy megzavarja a tanulmányi eredmények értékelését
21. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenvedő alanyok.
22. Ismert túlérzékenysége a hatóanyaggal vagy a gyógyszerkészítményben lévő inaktív összetevőkkel szemben.