En möjlighetsstudie av Patritumab Deruxtecan hos patienter med hjärnmetastaser (PARAMETer)

Inklusionskriterier:

1. Deltagarna måste ha nydiagnostiserade eller återkommande hjärnmetastaser, där en av metastaserna är kirurgiskt resekterbar. Primär tumörhistologi måste vara en av följande solida tumörtyper:

   1. Melanom (hudhud)
   2. Magadenokarcinom (tarmsubtyp)

   3. Bröstinvasivt karcinom

      • ER+/PR+/HER2-
      • HER2+ (valfri akut/PR-status)
      • Trippel negativ (ER-/PR-/HER2-)
   4. Kolorektalt adenokarcinom
   5. Uroteliala carcinom i urinblåsan

   6. Seröst cystadenocarcinom på äggstockarna

      • Serös subtyp
      • Mucinös subtyp
   7. Cholangiocarcinom
   8. Prostataadenokarcinom

   9. Lungkarcinom

      • Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
      • Småcellig lungcancer (SCLC)

2. Deltagaren måste vara asymtomatisk eller minimalt/välkontrollerad symptomatisk från hjärnmetastaser.

   1. Asymtomatisk definieras som fri från neurologiska tecken och symtom relaterade till metastaserande hjärnskador och att inte ha behövt eller fått systemisk kortikosteroidbehandling inom 10 dagar före administrering av patritumab deruxtekan.
   2. Minimalt/välkontrollerad symtom definieras som att ha neurologiska tecken och symtom kan behandlas med en total daglig dos på högst 4 mg dexametason (eller motsvarande) som är stabil eller avtagande i 10 dagar före administrering av patritumab deruxtecan. Deltagare med neurologiska tecken och symtom som inte behandlas med steroider är berättigade och bör inte ha någon erfarenhet av anfall inom 10 dagar före administrering av patritumab deruxtecan.
3. Deltagare måste vara villig och berättigad till kraniotomi.

4. Deltagare eller partner uppfyller något av följande kriterier:

   1. Om deltagaren är en kvinna i fertil ålder måste hon ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och måste vara villig att använda en mycket effektiv preventivmedel, som beskrivs i avsnitt 16.1.1, vid inskrivning, under behandlingsperioden och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. En kvinna anses vara fertil efter menarken och tills den blir postmenopausal (ingen menstruation under minst 12 månader) såvida den inte är permanent steril (genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) med operation minst 1 månad före den första dosen eller bekräftad genom follikelstimulerande hormon (FSH) test.
   2. Kvinnliga deltagare får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
   3. Om man är måste deltagaren vara kirurgiskt steril eller villig att använda ett mycket effektivt preventivmedel (avsnitt 16.1.1) vid inskrivning, under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
   4. Manliga deltagare får inte frysa eller donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och under minst 4 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
5. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för inträde i studien.
6. Karnofsky Performance Score (KPS) på 70 eller högre.

7. Deltagarna måste ha tillräcklig benmärgsreserv och organfunktion, baserat på lokala laboratoriedata inom 14 dagar före administrering av patritumab deruxtecan, definierat som:

   Laboratorietest Laboratorievärde

   • Trombocytantal ≥100 000/mm3 eller ≥100 × 109/L (trombocyttransfusioner är inte tillåtna upp till 14 dagar före cykel 1, dag 1 för att uppfylla berättigande)
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (transfusion och/eller stöd för kolonistimulerande faktor är tillåtet)
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm3 eller ≥1,5 × 109/L
   • Kreatininclearance (CrCl) Kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation eller uppmätt CrCl;
   • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤3 × ULN (om levermetastaser finns, ≤5 ×ULN)
   • Totalt bilirubin (TBL) ≤1,5 ​​× ULN om inga levermetastaser (<3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser)
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dL
   • Protrombintid (PT) eller protrombintid - internationellt normaliserat förhållande (PT-INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)/partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​× (ULN), utom för försökspersoner som får antikoagulantia av koumadinderivat eller andra liknande antikoagulerande terapi, som måste ha PT-INR inom det terapeutiska intervallet som bedöms lämpligt av utredaren
8. Ett undertecknat formulär för informerat samtycke som godkänts av Institutional Review Board (IRB) kommer att krävas för patientregistrering i studien. Deltagarna måste kunna läsa och förstå dokumentet för informerat samtycke och måste underteckna det informerade samtycket för att indikera att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär
9. Förmåga att genomgå MRT

Exklusions kriterier:

1. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar eller avser att bli gravida under studien.
2. Deltagare med ett förestående, livshotande cerebralt herniationssyndrom, baserat på bedömningen av studiens neurokirurger eller deras utsedda.

3. Deltagare med allvarlig, aktiv komorbiditet, definierad enligt följande:

   1. Deltagare med en aktiv infektion som kräver intravenös behandling eller som har en oförklarlig febersjukdom (Tmax > 99,5°F/37,5°C).
   2. Deltagare med känd immunsuppressiv sjukdom eller känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
   3. Deltagare med instabila eller allvarliga interkurrenta medicinska tillstånd såsom svår hjärtsjukdom (New York Heart Association klass 3 eller 4).
4. Deltagare med annan malignitet inom 1 år tidigare, med undantag för adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, ytliga blåstumörer (Ta, Tis, T1), adekvat behandlad intraepitelial karcinom i livmoderhalsen, icke-metastaserande prostatacancer med låg risk (Med Gleason-poäng <7 och efter lokal behandling eller pågående aktiv övervakning), kurativt behandlad in-situ sjukdom eller andra solida tumörer kurativt behandlade.
5. Deltagare med en känd historia av överkänslighet mot patritumab deruxtekan eller någon av komponenterna i patritumab deruxtecan.
6. Deltagare som tidigare behandlats med patritumab deruxtecan
7. Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunmodulerande behandling under de senaste 3 månaderna.
8. Deltagare med någon historia av interstitiell lungsjukdom (ILD) (inklusive lungfibros eller strålningspneumonit), har aktuell ILD eller misstänks ha en sådan sjukdom genom avbildning under screening.
9. Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (t. lungemboli inom tre månader efter studieregistreringen, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning, etc.)
10. Alla autoimmuna bindvävs- eller inflammatoriska störningar (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos, etc.) där det finns dokumenterad, eller misstanke om lungpåverkan vid tidpunkten för screening. Fullständiga detaljer om störningen ska registreras i eCRF för patienter som ingår i studien.
11. Före fullständig pneumonektomi
12. Deltagaren får kroniska systemiska kortikosteroider doserade med >10 mg prednison eller motsvarande antiinflammatorisk aktivitet eller någon form av immunsuppressiv terapi före cykel 1 dag 1. Deltagare som behöver använda luftrörsvidgande medel, inhalerade eller topikala steroider eller lokala steroidinjektioner kan inkluderas i studien.
13. Bevis på någon leptomeningeal sjukdom.
14. Har kliniskt signifikant hornhinnesjukdom.
15. Eventuella tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar (inklusive aktiva blödningsdiateser, aktiv infektion, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer, geografiska faktorer, missbruk eller andra faktorer som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för deltagaren att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet. Screening för kroniska tillstånd krävs inte för behörighet.

16. Otillräcklig tvättperiod före cykel 1 dag 1, definierad som:

    1. Helhjärna strålbehandling <14 dagar eller stereotaktisk hjärnstrålning <7 dagar.
    2. Eventuell cytotoxisk kemoterapi, prövningsmedel eller andra anticancerläkemedel från en tidigare cancerbehandlingsregim eller klinisk studie <14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre.
    3. Monoklonala antikroppar andra än immunkontrollpunktshämmare, såsom bevacizumab (anti-VEGF) och cetuximab (anti-EGFR) <28 dagar.
    4. Behandling med immunkontrollpunktshämmare < 21 dagar.
    5. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) < 28 dagar.
    6. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålfält < 28 dagar eller palliativ strålbehandling < 14 dagar.
    7. Klorokin eller hydroxiklorokin ≤ 14 dagar.

17. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0, grad ≤1 eller baslinje. Deltagare med kronisk, stabil grad 2 toxicitet (definierad som ingen försämring till > grad 2 i minst 3 månader före randomisering/cykel 1 dag 1 och hanteras med standardbehandling) som utredaren bedömer relaterade till tidigare cancerbehandling, bestående av :

    (a) Kemoterapiinducerad neuropati (b) trötthet (c) kvarvarande toxicitet från tidigare IO-behandling: endokrinopatier av grad 1 eller grad 2 som kan inkludera: (i) hypotyreos/hypertyreos (ii) typ I-diabetes (iii) hyperglykemi (iv) binjurarna insufficiens (v) binjureinflammation (vi) hypopigmentering av huden (vitiligo)

18. Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom före cykel 1 dag 1, inklusive:

    1. QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) förlängningsintervall på >450 ms (genomsnitt av triplikatbestämningar vid screening).
    2. Vilande systoliskt blodtryck >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >110 mmHg).
    3. Hjärtinfarkt inom 6 månader.
    4. New York Heart Association (NYHA) klass 2 till 4 hjärtsvikt inom 28 dagar.
    5. Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader.
    6. Hjärtarytmi som kräver antiarytmisk behandling.
    7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 %

19. Aktiv hepatit B- och/eller hepatit C-infektion, såsom de med serologiska tecken på virusinfektion inom 28 dagar efter cykel 1, dag 1.

    a) Deltagare med tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV) infektion är berättigade om: i) Hepatit ytantigen (HBsAg) negativ och hepatit B kärnantikropp (anti-HBc) positiv; ELLER ii) HBsAg-positiv och HBV-DNA-virusmängd har dokumenterats vara ≤ 2000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av viral belastning med normala transaminaser (i frånvaro av levermetastaser) ; ELLER iii) HBsAg-positiv och HBV-DNA-virusmängd har dokumenterats vara ≤ 2000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av viral belastning med levermetastaser och onormala transaminaser ASAT/ALAT < 3 ULN.

    b) Deltagare med en historia av hepatit C-infektion kommer att vara berättigade till registrering endast om virusmängden enligt lokala detektionsstandarder dokumenteras vara under detektionsnivån i frånvaro av antiviral terapi under de föregående 12 veckorna ( dvs ihållande viralt svar enligt den lokala produktetiketten men inte mindre än 12 veckor, beroende på vilket som är längst).

20. Tidigare eller pågående kliniskt relevant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiskt fynd eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens bedömning, skulle kunna påverka patientens säkerhet; ändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlet; eller blanda ihop bedömningen av studieresultat
21. Försökspersoner med infektion med humant immunbristvirus (HIV).
22. Har känd överkänslighet mot antingen läkemedelssubstansen eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten.