Studio di una finestra di opportunità su Patritumab Deruxtecan in pazienti con metastasi cerebrali (PARAMETer)

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere metastasi cerebrali di nuova diagnosi o ricorrenti, con una delle metastasi resecabile chirurgicamente. L'istologia del tumore primario deve essere uno dei seguenti tipi di tumore solido:

   1. Melanoma (pelle cutanea)
   2. Adenocarcinoma dello stomaco (sottotipo intestinale)

   3. Carcinoma mammario invasivo

      • RE+/PR+/HER2-
      • HER2+ (qualsiasi stato ER/PR)
      • Triplo negativo (ER-/PR-/HER2-)
   4. Adenocarcinoma colorettale
   5. Carcinoma uroteliale della vescica

   6. Cistoadenocarcinoma sieroso ovarico

      • Sottotipo sieroso
      • Sottotipo mucinoso
   7. Colangiocarcinoma
   8. Adenocarcinoma prostatico

   9. Carcinoma polmonare

      • Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
      • Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

2. Il partecipante deve essere asintomatico o minimamente / ben controllato sintomatico da metastasi cerebrali.

   1. Asintomatico è definito come privo di segni e sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e che non ha richiesto o ricevuto una terapia con corticosteroidi sistemici nei 10 giorni precedenti la somministrazione di patritumab deruxtecan.
   2. Sintomatico minimamente/ben controllato è definito come avente segni e sintomi neurologici che possono essere trattati con una dose giornaliera totale non superiore a 4 mg di desametasone (o equivalente) stabile o in diminuzione per 10 giorni prima della somministrazione di patritumab deruxtecan. I partecipanti con segni e sintomi neurologici che non sono in trattamento con steroidi sono idonei e non devono avere esperienza di convulsioni nei 10 giorni precedenti la somministrazione di patritumab deruxtecan.
3. Il partecipante deve essere disponibile e idoneo per la craniotomia.

4. Il partecipante o i partner soddisfano uno dei seguenti criteri:

   1. Se la partecipante è una donna in età fertile, deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e deve essere disposta a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace, come dettagliato nella Sezione 16.1.1, al momento dell'arruolamento, durante il Periodo di trattamento e per 7 mesi, dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino alla postmenopausa (nessun periodo mestruale per un minimo di 12 mesi) a meno che non sia permanentemente sterile (sottoposta a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della prima dose o confermata mediante test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH).
   2. Le partecipanti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
   3. Se maschio, il partecipante deve essere chirurgicamente sterile o disposto a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace (Sezione 16.1.1) al momento dell'arruolamento, durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   4. I partecipanti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
5. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
6. Karnofsky Performance Score (KPS) di 70 o superiore.

7. I partecipanti devono avere un'adeguata riserva di midollo osseo e funzione d'organo, sulla base dei dati di laboratorio locali entro 14 giorni prima della somministrazione di patritumab deruxtecan, definita come:

   Test di laboratorio Valore di laboratorio

   • Conta piastrinica ≥100 000/mm3 o ≥100 × 109/L (le trasfusioni di piastrine non sono consentite fino a 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 per soddisfare l'idoneità)
   • Emoglobina (Hgb) ≥9,0 g/dL (è consentito il supporto di trasfusioni e/o fattori stimolanti le colonie)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3 o ≥1,5 × 109/L
   • Clearance della creatinina (CrCl) Clearance della creatinina (CrCl) ≥30 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o CrCl misurata;
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5 × ULN)
   • Bilirubina totale (TBL) ≤1,5 ​​× ULN in assenza di metastasi epatiche (<3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche)
   • Albumina sierica ≥2,5 g/dL
   • Tempo di protrombina (PT) o rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina (PT-INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​× (ULN), ad eccezione dei soggetti che ricevono anticoagulanti cumadina-derivati ​​o altri farmaci simili terapia anticoagulante, che deve avere PT-INR entro l'intervallo terapeutico ritenuto appropriato dallo sperimentatore
8. Per l'arruolamento del paziente nello studio sarà richiesto un modulo di consenso informato firmato e approvato dall'Institutional Review Board (IRB). I partecipanti devono essere in grado di leggere e comprendere il documento di consenso informato e devono firmare il consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio
9. Possibilità di sottoporsi a risonanza magnetica

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o che intendono rimanere incinte durante lo studio.
2. - Partecipanti con una sindrome da ernia cerebrale imminente e pericolosa per la vita, sulla base della valutazione dei neurochirurghi dello studio o del loro designato.

3. Partecipanti con comorbilità grave e attiva, definita come segue:

   1. Partecipanti con un'infezione attiva che richiede un trattamento endovenoso o con una malattia febbrile inspiegabile (Tmax > 99,5 ° F/37,5 ° C).
   2. - Partecipanti con malattia immunosoppressiva nota o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota.
   3. Partecipanti con condizioni mediche intercorrenti instabili o gravi come gravi malattie cardiache (classe 3 o 4 della New York Heart Association).
4. - Partecipanti con un altro tumore maligno entro 1 anno prima, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, tumori superficiali della vescica (Ta, Tis, T1), carcinoma intraepiteliale adeguatamente trattato della cervice uterina, carcinoma prostatico non metastatico a basso rischio (con punteggio di Gleason <7 e dopo trattamento locale o sorveglianza attiva in corso), malattia in situ trattata curativamente o altri tumori solidi trattati curativamente.
5. - Partecipanti con una storia nota di ipersensibilità a patritumab deruxtecan o a qualsiasi componente di patritumab deruxtecan.
6. Partecipanti che erano stati precedentemente trattati con patritumab deruxtecan
7. - Partecipanti con malattia autoimmune attiva che richiedono un trattamento immunomodulatore sistemico negli ultimi 3 mesi.
8. - Partecipanti con una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) (inclusa fibrosi polmonare o polmonite da radiazioni), ha ILD in corso o si sospetta che abbia tale malattia mediante imaging durante lo screening.
9. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.)
10. Qualsiasi tessuto connettivo autoimmune o disturbi infiammatori (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) dove è documentato o sospetto di coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nella eCRF per i pazienti inclusi nello studio.
11. Precedente pneumonectomia completa
12. - Il partecipante sta ricevendo corticosteroidi sistemici cronici dosati a> 10 mg di prednisone o attività antinfiammatoria equivalente o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Possono essere inclusi i partecipanti che richiedono l'uso di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o topica o iniezioni locali di steroidi nello studio.
13. Evidenza di qualsiasi malattia leptomeningea.
14. Ha una malattia corneale clinicamente significativa.
15. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (comprese diatesi emorragica attiva, infezione attiva, malattia psichiatrica/situazioni sociali, fattori geografici, abuso di sostanze o altri fattori che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendano indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio o che comprometterebbe il rispetto del protocollo. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto per l'ammissibilità.

16. Periodo di washout inadeguato prima del Giorno 1 del Ciclo 1, definito come:

    1. Radioterapia cerebrale intera <14 giorni o radioterapia cerebrale stereotassica <7 giorni.
    2. Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento del cancro o studio clinico <14 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo.
    3. Anticorpi monoclonali diversi dagli inibitori del checkpoint immunitario, come bevacizumab (anti-VEGF) e cetuximab (anti-EGFR) <28 giorni.
    4. Terapia con inibitori del checkpoint immunitario < 21 giorni.
    5. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) < 28 giorni.
    6. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni < 28 giorni o radioterapia palliativa < 14 giorni.
    7. Clorochina o idrossiclorochina ≤ 14 giorni.

17. Presenta tossicità irrisolte da una precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 5.0 del National Cancer Institute, grado ≤1 o al basale. - Partecipanti con tossicità croniche e stabili di Grado 2 (definite come nessun peggioramento a > Grado 2 per almeno 3 mesi prima della randomizzazione/ciclo 1 giorno 1 e gestite con trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritiene correlate alla precedente terapia antitumorale, composta da :

    (a) neuropatia indotta da chemioterapia (b) affaticamento (c) tossicità residua da precedente trattamento IO: endocrinopatie di grado 1 o di grado 2 che possono includere: (i) ipotiroidismo/ipertiroidismo (ii) diabete di tipo I (iii) iperglicemia (iv) surrenale insufficienza (v) adrenalite (vi) ipopigmentazione cutanea (vitiligine)

18. Malattie cardiovascolari non controllate o significative prima del Giorno 1 del Ciclo 1, tra cui:

    1. Intervallo QT corretto dall'intervallo di prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) di >450 ms (media delle determinazioni triplicate allo screening).
    2. pressione arteriosa sistolica a riposo >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >110 mmHg).
    3. Infarto del miocardio entro 6 mesi.
    4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe da 2 a 4 della New York Heart Association (NYHA) entro 28 giorni.
    5. Angina pectoris incontrollata entro 6 mesi.
    6. Aritmia cardiaca che richiede trattamento antiaritmico.
    7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%

19. Infezione attiva da epatite B e/o da epatite C, come quelle con evidenza sierologica di infezione virale entro 28 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1.

    a) I partecipanti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta sono idonei se: i) Antigene di superficie dell'epatite (HBsAg) negativo e anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) positivo; OPPURE ii) HBsAg positivo e la carica virale HBV DNA è documentata essere ≤ 2000 IU/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con transaminasi normali (in assenza di metastasi epatiche) ; OPPURE iii) HBsAg positivo e la carica virale HBV DNA è documentata essere ≤ 2000 IU/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con metastasi epatiche e transaminasi anomale AST/ALT < 3 ULN.

    b) I partecipanti con una storia di infezione da epatite C saranno idonei per l'arruolamento solo se la carica virale secondo gli standard locali di rilevamento è documentata essere inferiore al livello di rilevamento in assenza di terapia antivirale durante le 12 settimane precedenti ( cioè, risposta virale sostenuta secondo l'etichetta del prodotto locale ma non meno di 12 settimane, qualunque sia il più lungo).

20. Malattia clinicamente rilevante precedente o in corso, condizione medica, anamnesi chirurgica, riscontro fisico o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del soggetto; alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio; o confondere la valutazione dei risultati dello studio
21. Soggetti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
22. Ha nota ipersensibilità alla sostanza farmaceutica o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico.