Исследование окна возможностей применения патритумаба дерукстекана у пациентов с метастазами в головной мозг (PARAMETer)

Критерии включения:

1. У участников должны быть недавно диагностированные или рецидивирующие метастазы в головной мозг, причем один из метастазов может быть хирургически резектабельным. Гистология первичной опухоли должна быть одним из следующих типов солидных опухолей:

   1. Меланома (кожный покров)
   2. Аденокарцинома желудка (кишечный подтип)

   3. Инвазивная карцинома молочной железы

      • ЭР+/ПР+/HER2-
      • HER2+ (любой статус ER/PR)
      • Тройной негатив (ER-/PR-/HER2-)
   4. Колоректальная аденокарцинома
   5. Уротелиальная карцинома мочевого пузыря

   6. Серозная цистаденокарцинома яичника

      • Серозный подтип
      • Муцинозный подтип
   7. Холангиокарцинома
   8. Аденокарцинома простаты

   9. Карцинома легкого

      • Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
      • Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)

2. Участник должен быть бессимптомным или иметь минимально/хорошо контролируемые симптомы метастазов в головной мозг.

   1. Бессимптомный определяется как отсутствие неврологических признаков и симптомов, связанных с метастатическим поражением головного мозга, и отсутствие необходимости или получения системной кортикостероидной терапии в течение 10 дней до введения патритумаба дерукстекана.
   2. Минимально/хорошо контролируемая симптоматика определяется как наличие неврологических признаков и симптомов, которые можно лечить с помощью общей суточной дозы не более 4 мг дексаметазона (или эквивалента), которая остается стабильной или снижается в течение 10 дней до введения патритумаба дерукстекана. Участники с неврологическими признаками и симптомами, которые не лечатся стероидами, имеют право на участие, и у них не должно быть судорог в течение 10 дней до введения патритумаба дерукстекана.
3. Участник должен быть готов и имеет право на трепанацию черепа.

4. Участник или партнер(ы) соответствует одному из следующих критериев:

   1. Если участница является женщиной детородного возраста, она должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должна быть готова использовать высокоэффективные противозачаточные средства, как подробно описано в Разделе 16.1.1, при регистрации, в течение периода лечения и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщина считается способной к деторождению после менархе и до наступления постменопаузы (отсутствие менструального цикла в течение как минимум 12 месяцев), за исключением случаев, когда она постоянно бесплодна (перенесла гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию) с хирургическим вмешательством по крайней мере за 1 месяц до первой дозы или подтверждена с помощью теста на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).
   2. Участники женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение всего периода лечения в рамках исследования, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
   3. Если мужчина, участник должен быть стерильным хирургическим путем или быть готовым использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью (раздел 16.1.1). при зачислении, в течение периода лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
   4. Участники мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная со скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение как минимум 4 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
5. Возраст ≥ 18 лет на момент включения в исследование.
6. Оценка производительности Karnofsky (KPS) 70 или выше.

7. Участники должны иметь достаточный запас костного мозга и функцию органов, основанную на местных лабораторных данных в течение 14 дней до введения патритумаба дерукстекана, определяемую как:

   Лабораторные испытания Лабораторное значение

   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 или ≥100 × 109/л (переливание тромбоцитов запрещено за 14 дней до 1-го дня цикла 1 для соответствия требованиям)
   • Гемоглобин (Hgb) ≥9,0 г/дл (допускается переливание и/или поддержка колониестимулирующего фактора)
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 или ≥1,5 × 109/л
   • Клиренс креатинина (CrCl) Клиренс креатинина (CrCl) ≥30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта или измеренный CrCl;
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН (при наличии метастазов в печени ≤5 × ВГН)
   • Общий билирубин (TBL) ≤1,5 ​​× ВГН при отсутствии метастазов в печени (<3 × ВГН при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени)
   • Сывороточный альбумин ≥2,5 г/дл
   • Протромбиновое время (ПВ) или протромбиновое время - международное нормализованное отношение (ПВ-МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​× (ВГН), за исключением субъектов, получающих антикоагулянты, производные кумадина, или другие подобные антикоагулянтная терапия, у которых должно быть PT-INR в пределах терапевтического диапазона, который исследователь сочтет целесообразным
8. Для включения пациента в исследование потребуется подписанная форма информированного согласия, одобренная Институциональным наблюдательным советом (IRB). Участники должны быть в состоянии прочитать и понять документ об информированном согласии и должны подписать информированное согласие, указав, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования.
9. Возможность пройти МРТ

Критерий исключения:

1. Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
2. Участники с надвигающимся, опасным для жизни синдромом межмозговой грыжи, на основании оценки нейрохирургов исследования или их назначений.

3. Участники с тяжелыми активными сопутствующими заболеваниями, определяемыми следующим образом:

   1. Участники с активной инфекцией, требующие внутривенного лечения, или имеющие необъяснимое лихорадочное заболевание (Tmax > 99,5°F/37,5°C).
   2. Участники с известным иммуносупрессивным заболеванием или известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
   3. Участники с нестабильными или тяжелыми интеркуррентными заболеваниями, такими как тяжелая болезнь сердца (класс 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
4. Участники с другим злокачественным новообразованием в течение 1 года до этого, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря (Ta, Tis, T1), адекватно пролеченного интраэпителиального рака шейки матки, неметастатического рака предстательной железы низкого риска (по шкале Глисона) <7 и после местного лечения или постоянного активного наблюдения), радикально леченное заболевание in situ или другие солидные опухоли, подвергшиеся радикальному лечению.
5. Участники с известной гиперчувствительностью к патитумабу дерукстекану или любым компонентам патритумаба дерукстекана в анамнезе.
6. Участники, ранее получавшие патитумаб дерукстекан
7. Участники с активным аутоиммунным заболеванием, нуждающимся в системном иммуномодулирующем лечении в течение последних 3 месяцев.
8. Участники с любой интерстициальной болезнью легких (ИЗЛ) в анамнезе (включая легочный фиброз или радиационный пневмонит), имеют текущую ИЗЛ или подозреваются в наличии такого заболевания по данным визуализации во время скрининга.
9. Интеркуррентные клинически значимые заболевания легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.)
10. Любые аутоиммунные заболевания соединительной ткани или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), которые документально подтверждены, или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в eCRF для пациентов, включенных в исследование.
11. Предыдущая полная пневмонэктомия
12. Участник получает хронические системные кортикостероиды в дозе > 10 мг преднизолона или эквивалентную противовоспалительную активность или любую форму иммуносупрессивной терапии до цикла 1, день 1. Могут быть включены участники, которым требуется использование бронходилататоров, ингаляционных или местных стероидов или местных инъекций стероидов. В исследовании.
13. Признаки любого лептоменингеального заболевания.
14. Имеет клинически значимое заболевание роговицы.
15. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (включая активный геморрагический диатез, активную инфекцию, психические заболевания/социальные ситуации, географические факторы, злоупотребление психоактивными веществами или другие факторы, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие участника в исследовании или которые поставит под угрозу соблюдение протокола. Скрининг на наличие хронических заболеваний не требуется для получения права.

16. Недостаточный период вымывания перед циклом 1, день 1, определяемый как:

    1. Лучевая терапия всего головного мозга <14 дней или стереотаксическая лучевая терапия головного мозга <7 дней.
    2. Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты из предыдущей схемы лечения рака или клинического исследования <14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
    3. Моноклональные антитела, отличные от ингибиторов иммунных контрольных точек, такие как бевацизумаб (анти-VEGF) и цетуксимаб (анти-EGFR) <28 дней.
    4. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета < 21 дня.
    5. Большая хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) < 28 дней.
    6. Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения < 28 дней или паллиативная лучевая терапия < 14 дней.
    7. Хлорохин или гидроксихлорохин ≤ 14 дней.

17. Имеет неразрешенную токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции), еще не устраненную в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 5.0, степень ≤1 или исходный уровень. Участники с хронической стабильной токсичностью 2-й степени (определяемой как отсутствие ухудшения до > степени 2 в течение как минимум 3 месяцев до рандомизации/цикла 1-й день 1 и получавших стандартное лечение), которые, по мнению исследователя, связаны с предшествующей противоопухолевой терапией, состоящей из :

    (a) Нейропатия, вызванная химиотерапией (b) утомляемость (c) остаточная токсичность после предшествующего внутрикостного лечения: эндокринопатии 1 или 2 степени, которые могут включать: (i) гипотиреоз/гипертиреоз (ii) диабет I типа (iii) гипергликемию (iv) надпочечники недостаточность (v) адреналит (vi) гипопигментация кожи (витилиго)

18. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание до цикла 1, день 1, в том числе:

    1. Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), интервал удлинения >450 мс (среднее значение трехкратных определений при скрининге).
    2. систолическое артериальное давление в покое >180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст.).
    3. Инфаркт миокарда в течение 6 мес.
    4. Застойная сердечная недостаточность классов 2–4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 28 дней.
    5. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 мес.
    6. Сердечная аритмия, требующая антиаритмического лечения.
    7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%

19. Активная инфекция гепатита В и/или гепатита С, например, с серологическими признаками вирусной инфекции в течение 28 дней после цикла 1, день 1.

    a) Участники с перенесенной или излеченной инфекцией вируса гепатита В (HBV) имеют право на участие, если: i) отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита (HBsAg) и положительный результат на ядро ​​гепатита B (анти-HBc); ИЛИ ii) HBsAg-положительный результат и вирусная нагрузка ДНК HBV подтверждена как ≤ 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предшествующих 12 недель до оценки вирусной нагрузки с нормальными трансаминазами (при отсутствии метастазов в печень) ; ИЛИ iii) HBsAg-положительный результат и вирусная нагрузка ДНК HBV подтверждена как ≤ 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предшествующих 12 недель до оценки вирусной нагрузки с метастазами в печень и аномальными трансаминазами ACT/ALT < 3 ВГН.

    b) Участники с историей инфекции гепатита С будут иметь право на регистрацию только в том случае, если вирусная нагрузка в соответствии с местными стандартами обнаружения будет ниже уровня обнаружения при отсутствии противовирусной терапии в течение предыдущих 12 недель ( т. е. устойчивый вирусный ответ в соответствии с местной этикеткой продукта, но не менее 12 недель, в зависимости от того, что дольше).

20. Предыдущее или текущее клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, физические данные или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность субъекта; изменять абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата; или исказить оценку результатов исследования
21. Субъекты с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
22. Имеет известную гиперчувствительность либо к лекарственному веществу, либо к неактивным ингредиентам лекарственного препарата.