Příležitostná studie Patritumab Deruxtecan u pacientů s metastázami v mozku (PARAMETer)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít nově diagnostikované nebo recidivující mozkové metastázy, přičemž jedna z metastáz musí být chirurgicky resekovatelná. Histologie primárního nádoru musí být jedním z následujících typů solidních nádorů:

   1. Melanom (kožní kůže)
   2. Adenokarcinom žaludku (střevní podtyp)

   3. Invazivní karcinom prsu

      • ER+/PR+/HER2-
      • HER2+ (jakýkoli stav ER/PR)
      • Trojitý negativní (ER-/PR-/HER2-)
   4. Kolorektální adenokarcinom
   5. Uroteliální karcinom močového měchýře

   6. Ovariální serózní cystadenokarcinom

      • Serózní podtyp
      • Mucinózní podtyp
   7. Cholangiokarcinom
   8. Adenokarcinom prostaty

   9. Karcinom plic

      • Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
      • malobuněčný karcinom plic (SCLC)

2. Účastník musí být asymptomatický nebo minimálně/dobře kontrolovaný symptomatický z mozkových metastáz.

   1. Asymptomatická je definována jako bez neurologických známek a symptomů souvisejících s metastatickými lézemi mozku a bez nutnosti nebo podávání systémové kortikosteroidní terapie během 10 dnů před podáním patritumab deruxtekanu.
   2. Minimálně/dobře kontrolované symptomy jsou definovány jako neurologické příznaky a symptomy, které lze léčit celkovou denní dávkou ne vyšší než 4 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu), která je stabilní nebo se snižuje po dobu 10 dnů před podáním patritumab deruxtecanu. Účastníci s neurologickými příznaky a symptomy, kteří nejsou léčeni steroidy, jsou způsobilí a neměli by mít žádné zkušenosti se záchvaty během 10 dnů před podáním patritumab deruxtecanu.
3. Účastník musí být ochoten a způsobilý ke kraniotomii.

4. Účastník nebo partneři splňují jedno z následujících kritérií:

   1. Pokud je účastnicí žena ve fertilním věku, musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a musí být ochotna používat vysoce účinnou antikoncepci, jak je podrobně uvedeno v části 16.1.1, při zařazení, během Období léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální (bez menstruace po dobu minimálně 12 měsíců), pokud není trvale sterilní (prodělala hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii) s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před první dávkou nebo potvrzena testem folikuly stimulujícího hormonu (FSH).
   2. Účastnice nesmí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku.
   3. Pokud jde o muže, účastník musí být chirurgicky sterilní nebo musí být ochotný používat vysoce účinnou antikoncepci (oddíl 16.1.1) při zařazení, během období léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
   4. Mužští účastníci nesmějí zmrazit ani darovat sperma počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu alespoň 4 měsíců po posledním podání studovaného léku.
5. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studie.
6. Karnofsky Performance Score (KPS) 70 nebo vyšší.

7. Účastníci musí mít dostatečnou rezervu kostní dřeně a funkci orgánů na základě místních laboratorních údajů během 14 dnů před podáním patritumab deruxtecanu, definované jako:

   Laboratorní test Laboratorní hodnota

   • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3 nebo ≥100 × 109/l (transfuze krevních destiček nejsou povoleny až 14 dní před 1. cyklem, dnem 1, aby byla splněna způsobilost)
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dl (je povolena transfuze a/nebo podpora faktoru stimulujícího kolonie)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3 nebo ≥1,5 × 109/l
   • Clearance kreatininu (CrCl) Clearance kreatininu (CrCl) ≥30 ml/min, jak je vypočteno pomocí rovnice Cockcroft-Gault nebo naměřeného CrCl;
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤5 × ULN)
   • Celkový bilirubin (TBL) ≤1,5 ​​× ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy (<3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz)
   • Sérový albumin ≥2,5 g/dl
   • Protrombinový čas (PT) nebo protrombinový čas – mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5 ​​× (ULN), s výjimkou subjektů užívajících antikoagulancia odvozená od kumadinu nebo jiná podobná antikoagulační léčbu, která musí mít PT-INR v terapeutickém rozmezí, jak to zkoušející považuje za vhodné
8. Pro zařazení pacienta do studie bude vyžadován podepsaný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB). Účastníci musí být schopni přečíst si dokument o informovaném souhlasu a porozumět mu a musí podepsat informovaný souhlas, čímž potvrdí, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy této studie.
9. Schopnost podstoupit MRI

Kritéria vyloučení:

1. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během studie.
2. Účastníci s hrozícím, život ohrožujícím syndromem cerebrální herniace na základě posouzení neurochirurgů studie nebo jimi jmenovaných.

3. Účastníci s těžkou, aktivní komorbiditou, definovanou následovně:

   1. Účastníci s aktivní infekcí vyžadující intravenózní léčbu nebo s nevysvětlitelným horečnatým onemocněním (Tmax > 99,5 °F/37,5 °C).
   2. Účastníci se známým imunosupresivním onemocněním nebo známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
   3. Účastníci s nestabilními nebo závažnými interkurentními zdravotními stavy, jako je závažné srdeční onemocnění (třída 3 nebo 4 New York Heart Association).
4. Účastníci s jinou malignitou během 1 roku před, s výjimkou adekvátně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže, povrchových tumorů močového měchýře (Ta, Tis, T1), adekvátně léčeného intraepiteliálního karcinomu děložního čípku, nemetastatického karcinomu prostaty s nízkým rizikem (s Gleasonovým skóre <7 a po lokální léčbě nebo probíhajícím aktivním sledování), kurativně léčené onemocnění in situ nebo jiné solidní nádory kurativně léčené.
5. Účastníci se známou anamnézou přecitlivělosti na patritumab deruxtecan nebo jakoukoli složku patritumab deruxtecan.
6. Účastníci, kteří byli dříve léčeni patritumab deruxtecanem
7. Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunomodulační léčbu během posledních 3 měsíců.
8. Účastníci s jakoukoli anamnézou intersticiálního plicního onemocnění (ILD) (včetně plicní fibrózy nebo radiační pneumonitidy), mají současnou intersticiální plicní chorobu nebo u nich existuje podezření, že mají takové onemocnění na základě zobrazení během screeningu.
9. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
10. Jakékoli autoimunitní onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je v době screeningu zdokumentováno nebo podezření na plicní postižení. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro pacienty, kteří jsou zahrnuti do studie.
11. Předchozí kompletní pneumonektomie
12. Účastník dostává chronické systémové kortikosteroidy v dávce >10 mg prednisonu nebo ekvivalentní protizánětlivé aktivity nebo jakoukoli formu imunosupresivní terapie před cyklem 1 den 1. Mohou být zahrnuti účastníci, kteří vyžadují použití bronchodilatancií, inhalačních nebo topických steroidů nebo lokální injekce steroidů ve studiu.
13. Důkazy o jakémkoli leptomeningeálním onemocnění.
14. Má klinicky významné onemocnění rohovky.
15. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění (včetně aktivní krvácivé diatézy, aktivní infekce, psychiatrického onemocnění/sociálních situací, geografických faktorů, zneužívání návykových látek nebo jiných faktorů, které podle názoru zkoušejícího činí pro účastníka nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozilo dodržování protokolu. Pro získání způsobilosti není vyžadován screening chronických onemocnění.

16. Neadekvátní vymývací období před cyklem 1, den 1, definované jako:

    1. Radiační terapie celého mozku <14 dní nebo stereotaktická radiační terapie mozku <7 dní.
    2. Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo jiná protinádorová léčiva z předchozího režimu léčby rakoviny nebo klinické studie <14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
    3. Monoklonální protilátky jiné než inhibitory imunitního kontrolního bodu, jako je bevacizumab (anti-VEGF) a cetuximab (anti-EGFR) <28 dní.
    4. Léčba inhibitorem kontrolního bodu imunity < 21 dní.
    5. Velký chirurgický výkon (mimo umístění cévního přístupu) < 28 dní.
    6. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření < 28 dnů nebo paliativní radioterapie < 14 dnů.
    7. Chlorochin nebo hydroxychlorochin ≤ 14 dnů.

17. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které dosud nebyly vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0, stupeň ≤1 nebo výchozí hodnota. Účastníci s chronickou, stabilní toxicitou stupně 2 (definovanou jako žádné zhoršení na > stupeň 2 po dobu alespoň 3 měsíců před randomizací/cyklus 1 den 1 a zvládnutí standardní léčbou), které výzkumník považuje za související s předchozí protinádorovou léčbou, zahrnující: :

    (a) Chemoterapií indukovaná neuropatie (b) únava (c) zbytková toxicita z předchozí IO léčby: endokrinopatie 1. nebo 2. stupně, které mohou zahrnovat: (i) hypotyreózu/hypertyreózu (ii) diabetes typu I (iii) hyperglykémii (iv) nadledvinky insuficience (v) adrenitida (vi) hypopigmentace kůže (vitiligo)

18. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění před cyklem 1, den 1, včetně:

    1. QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) prodloužení intervalu >450 ms (průměr trojitých stanovení při screeningu).
    2. Klidový systolický krevní tlak >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak >110 mmHg).
    3. Infarkt myokardu do 6 měsíců.
    4. New York Heart Association (NYHA) třídí 2 až 4 městnavé srdeční selhání do 28 dnů.
    5. Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců.
    6. Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu.
    7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %

19. Aktivní infekce hepatitidy B a/nebo hepatitidy C, jako jsou ty se sérologickým důkazem virové infekce do 28 dnů od cyklu 1, dne 1.

    a) Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí, pokud: i) povrchový antigen hepatitidy (HBsAg) negativní a jádrová protilátka hepatitidy B (anti-HBc) pozitivní; NEBO ii) HBsAg pozitivní a virová nálož HBV DNA je dokumentována jako ≤ 2 000 IU/ml v nepřítomnosti antivirové terapie a během předchozích 12 týdnů před vyhodnocením virové nálože s normálními transaminázami (v nepřítomnosti jaterních metastáz) ; NEBO iii) HBsAg pozitivní a virová nálož HBV DNA je dokumentována jako ≤ 2000 IU/ml při absenci antivirové terapie a během předchozích 12 týdnů před vyhodnocením virové nálože s jaterními metastázami a abnormálními transaminázami AST/ALT < 3 ULN.

    b) Účastníci s anamnézou infekce hepatitidou C budou způsobilí k zařazení pouze v případě, že je virová nálož podle místních standardů detekce zdokumentována pod úrovní detekce při absenci antivirové terapie během předchozích 12 týdnů ( tj. trvalá virová odezva podle místního označení produktu, ale ne méně než 12 týdnů, podle toho, co je delší).

20. Předchozí nebo probíhající klinicky relevantní onemocnění, zdravotní stav, chirurgická anamnéza, fyzický nález nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost subjektu; změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaného léčiva; nebo zmást hodnocení studijních výsledků
21. Subjekty s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
22. Má známou přecitlivělost na léčivou látku nebo neaktivní složky v léčivém produktu.