Verkalkte Aortenklappenerkrankung: ein multidisziplinärer Ansatz zur Untersuchung der Rolle von Bakterien als Auslöser einer chronischen Entzündung bei der Pathogenese der Verkalkung

Die kalzifizierte Aortenklappenerkrankung (CAVD) ist weltweit sehr häufig und betrifft fast 50 % der Bevölkerung über 85 Jahre, mit einer Letalität von mehr als 50 % nach 2 Jahren bei symptomatischen Patienten, sofern kein Aortenklappenersatz durchgeführt wird. CAVD ist durch einen langsam fortschreitenden fibro-kalzifizierenden Umbau der Klappensegel gekennzeichnet, der eine Aortenstenose verursacht. Das Spektrum des Krankheitsverlaufs beginnt mit der Degeneration der Segel und schreitet von frühen Läsionen bis zur Klappenstenose/Obstruktion fort, die anfänglich leicht bis mittelschwer ist, aber schließlich schwerwiegend wird. Risikofaktoren für CAVD überlagern sich teilweise mit denen für Atherosklerose, aber auch altersbedingte Gewebeveränderungen und Auswirkungen von Komorbiditäten (z.B. Nierenversagen) in den gesamten komplexen Mechanismus der Klappensegeldegeneration, die derzeit nicht vermeidbar ist, so dass die Reparatur der Aortenklappe die einzige Behandlungsoption für schwere Aortenstenose bleibt. In der ersten Phase der Erkrankung wird die Klappe verdickt und leicht verkalkt, dann entwickelt sich die Erkrankung zu einer schweren Klappenverkalkung mit eingeschränkter Segelbewegung und starker Behinderung des Blutflusses. Kalzifizierte AS-Klappen zeigen eine fortgeschrittene osteogene Metaplasie mit dem Vorhandensein von Osteoblasten-ähnlichen Zellen und Chondrozyten, die mit dichten entzündlichen Infiltraten assoziiert sind. Bakterien wurden ohne Diagnose einer akuten infektiösen Endokarditis nachgewiesen, ihre Rolle ist jedoch noch unbekannt. Verschiedene Bakterienarten (C. acnes (59 %), E. faecalis (16 %), S. aureus (15 %) und S. pyogenes (10 %)) wurden typisiert und eine intramurale bakterielle Besiedelung wurde bei Patienten mit verkalkter struktureller Herzklappenerkrankung beobachtet. Tatsächlich wurde kürzlich gezeigt, dass bakterielle Infektionen die Differenzierung/Aktivierung von Osteoblasten direkt beeinflussen können.

Wir stellten die Hypothese auf, dass eine subklinische oder latente bakterielle Infiltration der Klappe eine chronische Entzündung erleichtert und zu einer beschleunigten strukturellen Klappendegeneration beiträgt. Ein interdisziplinäres Team wurde gegründet, um die infektiösen, biochemischen und strukturellen Merkmale der kalzifizierten Aortenklappenerkrankung zu untersuchen.

Das primäre Ziel der Studie ist es, den Beitrag der Bakterien zur Klappenverkalkung zu analysieren. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine subklinische oder latente bakterielle Infiltration der Klappe eine chronische Entzündung erleichtert und zu einer beschleunigten strukturellen Klappendegeneration beiträgt. Wir erwarten eine Korrelation zwischen Bakteriennachweis (als qualitative -positive/negative, quantitative -quantitative PCR) und Knochenverkalkungsmarkern auf Klappen. Um den bakteriellen Beitrag zur Klappenverkalkung zu analysieren, werden die osteogenen Differenzierungsfähigkeiten von primären Zellen, die aus Höckerexplantaten von Kontrollpatienten und aus nicht kalzifizierten Höckern von CAVD-Patienten gewonnen wurden, in vitro in Abwesenheit und in Gegenwart einer bakteriellen Infektion bewertet. Derzeit liegen in der Literatur keine Daten vor, auf die für die Berechnung des Stichprobenumfangs zurückgegriffen werden kann. Höckerverkalkungen betreffen nicht alle Höcker gleichermaßen, wenn kalzifizierte Höcker als Fälle und nicht kalzifizierte Höcker derselben Klappe als übereinstimmende Kontrollen betrachtet werden, wenn die Wahrscheinlichkeit des Bakteriennachweises unter den nicht kalzifizierten Höckern der Kontrolle 10 % beträgt (Cohen, doi: 10.1016/S0003 -4975(03)01454-1), kann eine Stichprobe von 32 Patienten (mit 32 verkalkten Höckern und 96 Höckern) aufgenommen werden. Diese Stichprobe mit 96 Spitzen erreicht eine Trennschärfe von 81 %, um ein Odds Ratio von 5,00 gegenüber der Alternative gleicher Odds unter Verwendung eines McNemar-Tests mit einem Signifikanzniveau von 0,05 zu erkennen. Diese Berechnung erfolgt unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Wahrscheinlichkeit des Nachweises von Bakterien in jedem Segel fast unabhängig von anderen Segeln derselben Klappe ist (Intraklappen-Korrelationskoeffizient = 0,10). Wir rechnen mit einer Gesamtstudiendauer von 24 Monaten. Wir schätzen, dass die Rekrutierung in 12 Monaten abgeschlossen sein wird. Der geschätzte primäre Abschluss ist der 15. Monat (3 Monate nach der letzten Patientenaufnahme) und der Studienabschluss der 24. Monat (12 Monate nach der letzten Patientenaufnahme).