Malattia della valvola aortica calcifica: un approccio multidisciplinare per studiare il ruolo dei batteri come fattore scatenante di un'infiammazione cronica nella patogenesi della calcificazione

La malattia della valvola aortica calcifica (CAVD) è estremamente comune in tutto il mondo e colpisce quasi il 50% della popolazione di età superiore agli 85 anni, con una letalità superiore al 50% a 2 anni per i pazienti sintomatici, a meno che non venga eseguita la sostituzione della valvola aortica. La CAVD è caratterizzata da un rimodellamento fibrocalcificato lentamente progressivo dei lembi valvolari che causa stenosi aortica. Lo spettro della progressione della malattia inizia con la degenerazione dei lembi e progredisce dalle lesioni precoci alla stenosi/ostruzione valvolare, che inizialmente è da lieve a moderata ma alla fine diventa grave. I fattori di rischio per la CAVD si sovrappongono in parte a quelli per l'aterosclerosi, ma anche l'assunzione di alterazioni tissutali legate all'età e gli effetti delle comorbidità (ad es. insufficienza renale) nei complessi complessi meccanismi della degenerazione del lembo valvolare, che è, al momento, non prevenibile, lasciando la riparazione della valvola aortica l'unica opzione terapeutica per la stenosi aortica grave. Nella prima fase della malattia la valvola diventa ispessita e lievemente calcificata, poi la malattia evolve in una grave calcificazione valvolare con compromissione del movimento dei lembi e vasta ostruzione del flusso sanguigno. Le valvole AS calcifiche mostrano una metaplasia osteogenica avanzata con la presenza di cellule simili agli osteoblasti e condrociti associati a densi infiltrati infiammatori. I batteri sono stati rilevati in assenza di diagnosi di endocardite infettiva acuta, ma il loro ruolo è ancora sconosciuto. Diverse specie batteriche (C. acnes (59%), E. faecalis (16%), S. aureus (15%) e S. pyogenes (10%)) sono stati tipizzati ed è stata osservata colonizzazione batterica intramurale in pazienti con cardiopatia valvolare strutturale calcificata. Infatti, è stato recentemente dimostrato che le infezioni batteriche possono influenzare direttamente la differenziazione/attivazione degli osteoblasti.

Abbiamo ipotizzato che un'infiltrazione batterica valvolare subclinica o latente faciliti un'infiammazione cronica e contribuisca ad accelerare la degenerazione valvolare strutturale. È stato istituito un team interdisciplinare per studiare le caratteristiche infettive, biochimiche e strutturali della malattia della valvola aortica calcifica.

L'obiettivo primario dello studio è analizzare il contributo dei batteri alla calcificazione della valvola. Abbiamo ipotizzato che un'infiltrazione batterica valvolare subclinica o latente faciliti un'infiammazione cronica e contribuisca ad accelerare la degenerazione valvolare strutturale. Ci aspettiamo di trovare una correlazione tra il rilevamento batterico (come PCR qualitativo-positivo/negativo, quantitativo-quantitativo) ei marcatori di calcificazione ossea sulle valvole. Per analizzare il contributo dei batteri alla calcificazione valvolare, saranno valutate in vitro le capacità di differenziamento osteogenico di cellule primarie ottenute da cuspidi espiantate dal controllo e da cuspidi non calcificate di pazienti affetti da CAVD in assenza e in presenza di infezione batterica. Al momento non ci sono dati in letteratura a cui fare riferimento per il calcolo della dimensione del campione. Le calcificazioni delle cuspidi non interessano tutte le cuspidi allo stesso modo, considerando le cuspidi calcificate come casi e le cuspidi non calcificate della stessa valvola come controlli appaiati, se la probabilità di rilevamento batterico tra le cuspidi non calcificate del controllo campionato è del 10% (Cohen, doi: 10.1016/S0003 -4975(03)01454-1), può essere arruolato un campione di 32 pazienti (con 32 cuspidi calcificate e 96 cuspidi). Questo campione di 96 cuspidi raggiunge l'81% di potenza per rilevare un rapporto di probabilità di 5,00 rispetto all'alternativa di pari probabilità utilizzando un test di McNemar con un livello di significatività di 0,05. Questo calcolo viene effettuato considerando che la probabilità di rilevamento batterico in ciascuna cuspide è pressoché indipendente dalle altre cuspidi della stessa valvola (coefficiente di correlazione intra-valvola = 0,10). Prevediamo una durata totale dello studio di 24 mesi. Stimiamo di completare il reclutamento in 12 mesi. Il completamento primario stimato è il mese 15 (3 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo soggetto) e il completamento dello studio il mese 24 (12 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente)