Calcific aortaklaffsjukdom: ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt för att undersöka bakteriers roll som utlösare av en kronisk inflammation i patogenesen av förkalkning

Calcific aoric valve disease (CAVD) är extremt vanlig över hela världen och drabbar nästan 50 % av befolkningen över 85 år, med en dödlighet som är högre än 50 % vid 2 år för symtomatiska patienter, om inte aortaklaffsersättning utförs. CAVD kännetecknas av långsamt progressiv fibro-calcific remodellering av klaffbladen som orsakar aortastenos. Spektrum av sjukdomsprogression börjar med broschyrdegeneration och fortskrider från tidiga lesioner till klaffstenos/obstruktion, som initialt är mild till måttlig men så småningom blir allvarlig. Riskfaktorer för CAVD överlappar delvis de för åderförkalkning, men även intag av åldersrelaterade vävnadsförändringar och effekter av komorbiditeter (t. njursvikt) i de övergripande komplexa mekanismerna för klaffbladsdegeneration, vilket för närvarande inte går att förebygga, vilket gör att aortaklaffreparation är det enda behandlingsalternativet för svår aortastenos. I den första fasen av sjukdomen blir klaffen förtjockad och lätt förkalkad, sedan utvecklas sjukdomen till svår klaffförkalkning med försämrad broschyrrörelse och omfattande blodflödeshinder. Calcific AS-klaffar visar avancerad osteogen metaplasi med närvaron av osteoblastliknande celler och kondrocyter associerade med täta inflammatoriska infiltrat. Bakterier har upptäckts i frånvaro av diagnos av akut infektiös endokardit, men deras roll är fortfarande okänd. Olika bakteriearter (C. acnes (59 %), E. faecalis (16 %), S. aureus (15 %) och S. pyogenes (10 %) har typats och intramural bakteriekolonisering har observerats hos patienter med förkalkad strukturell hjärtklaffsjukdom. Det har faktiskt nyligen visat sig att bakterieinfektioner direkt kan påverka osteoblastdifferentiering/aktivering.

Vi antog att en subklinisk eller latent valvulär bakteriell infiltration underlättar en kronisk inflammation och bidrar till accelererad strukturell klaffdegeneration. Ett tvärvetenskapligt team har etablerats för att undersöka de infektionsmässiga, biokemiska och strukturella egenskaperna hos calcific aortaklaffsjukdom.

Det primära syftet med studien är att dissekera bakteriernas bidrag till ventilförkalkning. Vi antog att en subklinisk eller latent valvulär bakteriell infiltration underlättar en kronisk inflammation och bidrar till accelererad strukturell klaffdegeneration. Vi förväntar oss att hitta en korrelation mellan bakteriell detektion (som kvalitativ -positiv/negativ, kvantitativ -kvantitativ PCR) och benförkalkningsmarkörer på klaffar. För att dissekera bakteriernas bidrag till ventilförkalkning, kommer den osteogena differentieringsförmågan hos primära celler erhållna från cusp explanterad från kontroll och från icke-kalcifierad cusp av CAVD-patienter att bedömas in vitro i frånvaro och i närvaro av bakteriell infektion. Det finns för närvarande inga data i litteraturen som kan hänvisas till för beräkning av urvalsstorleken. Förkalkning av cusp påverkar inte alla cusps lika, med tanke på förkalkad cusp som fall och icke-kalcifierad cusp med samma ventil som matchade kontroller, om sannolikheten för bakteriell upptäckt bland provtagna icke förkalkade cusps är 10 % (Cohen, doi: 10.1016/S0003 -4975(03)01454-1), kan ett urval av 32 patienter (med 32 förkalkade cusps och 96 cusps) registreras. Detta prov på 96 cusps uppnår 81 % kraft för att upptäcka en oddskvot på 5,00 jämfört med alternativet med lika odds med ett McNemar-test med en signifikansnivå på 0,05. Denna beräkning görs med tanke på att sannolikheten för bakteriell upptäckt i varje cusp är nästan oberoende av andra cusps av samma ventil (intra-ventilkorrelationskoefficient = 0,10). Vi räknar med en total studietid på 24 månader. Vi beräknar att slutföra rekryteringen inom 12 månader. Det beräknade primära slutförandet är månad 15 (3 månader efter sista försökspersonen) och studiens slutförande på månad 24 (12 månader efter senaste patientinkludering)