Calcific aortaklapsygdom: en tværfaglig tilgang til at undersøge bakteriers rolle som udløser af en kronisk inflammation i patogenesen af ​​forkalkning

Calcific aoric valve sygdom (CAVD) er ekstremt almindelig på verdensplan og rammer næsten 50 % af befolkningen over 85 år, med en dødelighed højere end 50 % efter 2 år for symptomatiske patienter, medmindre der udføres aortaklapudskiftning. CAVD er karakteriseret ved langsomt progressiv fibro-calcific remodeling af klapbladene, der forårsager aortastenose. Spektret af sygdomsprogressionen starter med folderdegeneration og udvikler sig fra tidlige læsioner til klapstenose/obstruktion, som i starten er mild til moderat, men til sidst bliver alvorlig. Risikofaktorer for CAVD overlapper delvist dem for åreforkalkning, men også indtag aldersrelaterede vævsændringer og virkninger af følgesygdomme (f.eks. nyresvigt) i de overordnede komplekse mekanismer af degeneration af klapblade, som på nuværende tidspunkt er uforebyggelig, hvilket efterlader reparation af aortaklap til den eneste behandlingsmulighed for alvorlig aortastenose. I den første fase af sygdommen bliver klappen fortykket og let forkalket, derefter udvikler sygdommen sig til alvorlig klapforkalkning med svækket bevægelse af bladet og stor blodgennemstrømningsobstruktion. Calcific AS-ventiler viser fremskreden osteogen metaplasi med tilstedeværelsen af ​​osteoblastlignende celler og chondrocytter forbundet med tætte inflammatoriske infiltrater. Bakterier er blevet påvist i fravær af diagnose af akut infektiøs endocarditis, men deres rolle er stadig ukendt. Forskellige bakteriearter (C. acnes (59%), E. faecalis (16%), S. aureus (15%) og S. pyogenes (10%) er blevet typebestemt, og intramural bakteriel kolonisering er blevet observeret hos patienter med forkalket strukturel hjerteklapsygdom. Faktisk er det for nylig blevet påvist, at bakterielle infektioner direkte kan påvirke osteoblastdifferentiering/aktivering.

Vi antog, at en subklinisk eller latent valvulær bakteriel infiltration letter en kronisk inflammation og bidrager til accelereret strukturel klapdegeneration. Der er etableret et tværfagligt team for at undersøge de infektiøse, biokemiske og strukturelle træk ved calcific aortaklapsygdom.

Det primære formål med undersøgelsen er at dissekere bakteriernes bidrag til ventilforkalkning. Vi antog, at en subklinisk eller latent valvulær bakteriel infiltration letter en kronisk inflammation og bidrager til accelereret strukturel klapdegeneration. Vi forventer at finde en sammenhæng mellem bakteriel detektion (som kvalitativ -positiv/negativ, kvantitativ -kvantitativ PCR) og knogleforkalkningsmarkører på ventiler. For at dissekere bakteriernes bidrag til klapforkalkning vil de osteogene differentieringsevner af primære celler opnået fra cusp eksplanteret fra kontrol og fra ikke-kalcificeret cusp af CAVD-patienter blive vurderet in vitro i fravær og i nærvær af bakteriel infektion. Der er på nuværende tidspunkt ingen data i litteraturen, der kan henvises til til beregning af stikprøvestørrelsen. Cusp-forkalkninger påvirker ikke lige meget alle cusps, idet man betragter forkalket cusp som tilfælde og ikke-kalcificeret cusp med samme ventil som matchede kontroller, hvis sandsynligheden for bakteriel påvisning blandt de prøvede ikke-kalcificerede cusps er 10 % (Cohen, doi: 10.1016/S0003 -4975(03)01454-1), kan en prøve på 32 patienter (med 32 forkalkede spidser og 96 spidser) tilmeldes. Denne prøve på 96 cusps opnår 81 % kraft til at detektere et oddsforhold på 5,00 versus alternativet med lige odds ved at bruge en McNemar-test med et signifikansniveau på 0,05. Denne beregning er udført i betragtning af, at sandsynligheden for bakteriel påvisning i hver spids er næsten uafhængig af andre spidser af samme klap (intra-klap korrelationskoefficient = 0,10). Vi forventer en samlet studietid på 24 måneder. Vi regner med at gennemføre rekrutteringen inden for 12 måneder. Den estimerede primære afslutning er måned 15 (3 måneder efter sidste forsøgspersonindskrivning) og studieafslutning på måned 24 (12 måneder efter sidste patientinkludering)