Valvopatia Aórtica Calcificada: uma Abordagem Multidisciplinar para Investigar o Papel das Bactérias como Gatilho de uma Inflamação Crônica na Patogênese da Calcificação

A doença valvar aórtica calcificada (DAVC) é extremamente comum em todo o mundo, afetando quase 50% da população acima de 85 anos, com letalidade superior a 50% em 2 anos para pacientes sintomáticos, a menos que seja realizada a substituição da valva aórtica. A DCV é caracterizada por remodelação fibrocálcica lentamente progressiva dos folhetos valvares, causando estenose aórtica. O espectro da progressão da doença começa com degeneração do folheto e progride de lesões precoces para estenose/obstrução valvular, que é inicialmente leve a moderada, mas eventualmente se torna grave. Os fatores de risco para DCV se sobrepõem parcialmente aos da aterosclerose, mas também incluem alterações teciduais relacionadas à idade e efeitos de comorbidades (p. insuficiência renal) nos mecanismos globais complexos de degeneração do folheto da válvula, que é, no momento, inevitável, deixando o reparo da válvula aórtica a única opção de tratamento para estenose aórtica grave. Na primeira fase da doença, a valva torna-se espessa e levemente calcificada, depois a doença evolui para calcificação grave da valva, com comprometimento da movimentação dos folhetos e grande obstrução do fluxo sanguíneo. As válvulas AS calcificadas mostram metaplasia osteogênica avançada com a presença de células semelhantes a osteoblastos e condrócitos associados a densos infiltrados inflamatórios. Bactérias têm sido detectadas na ausência de diagnóstico de endocardite infecciosa aguda, mas seu papel ainda é desconhecido. Diferentes espécies bacterianas (C. acnes (59%), E. faecalis (16%), S. aureus (15%) e S. pyogenes (10%)) foram tipados e a colonização bacteriana intramural foi observada em pacientes com valvopatia estrutural calcificada. De fato, foi recentemente demonstrado que as infecções bacterianas podem afetar diretamente a diferenciação/ativação dos osteoblastos.

Nossa hipótese é que uma infiltração bacteriana valvular subclínica ou latente facilita uma inflamação crônica e contribui para a degeneração valvular estrutural acelerada. Uma equipe interdisciplinar foi estabelecida para investigar as características infecciosas, bioquímicas e estruturais da valvopatia aórtica calcificada.

O objetivo primário do estudo é dissecar a contribuição das bactérias para a calcificação da válvula. Nossa hipótese é que uma infiltração bacteriana valvular subclínica ou latente facilita uma inflamação crônica e contribui para a degeneração valvular estrutural acelerada. Esperamos encontrar uma correlação entre a detecção bacteriana (como PCR qualitativo-positivo/negativo, quantitativo-quantitativo) e marcadores de calcificação óssea nas válvulas. Para dissecar a contribuição das bactérias para a calcificação da válvula, as capacidades de diferenciação osteogênica de células primárias obtidas de cúspides explantadas de controle e de cúspides não calcificadas de pacientes com DCV serão avaliadas in vitro na ausência e na presença de infecção bacteriana. Atualmente não há dados na literatura que possam ser referenciados para o cálculo do tamanho da amostra. Calcificações de cúspides não afetam igualmente todas as cúspides, considerando cúspides calcificadas como casos e cúspides não calcificadas da mesma válvula como controles pareados, se a probabilidade de detecção bacteriana entre as cúspides não calcificadas de controle amostradas for de 10% (Cohen, doi: 10.1016/S0003 -4975(03)01454-1), uma amostra de 32 pacientes (com 32 cúspides calcificadas e 96 cúspides) pode ser incluída. Esta amostra de 96 cúspides atinge 81% de poder para detectar uma razão de chances de 5,00 versus a alternativa de chances iguais usando um teste de McNemar com um nível de significância de 0,05. Este cálculo é feito considerando que a probabilidade de detecção bacteriana em cada cúspide é quase independente de outras cúspides da mesma valva (coeficiente de correlação intravalvar = 0,10). Esperamos uma duração total do estudo de 24 meses. Estimamos concluir o recrutamento em 12 meses. A conclusão primária estimada é o mês 15 (3 meses após a inscrição do último paciente) e a conclusão do estudo no mês 24 (12 meses após a inclusão do último paciente)