Sicherheit und Verträglichkeit von Everolimus als Zweitlinienbehandlung bei schlecht differenziertem neuroendokrinem Karzinom/neuroendokrinem Karzinom G3 (WHO 2010) und neuroendokrinem Tumor G3 – eine Prüfer-initiierte Phase-II-Studie (EVINEC)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt
3. Patienten mit schlecht differenziertem neuroendokrinem Karzinom, neuroendokrinem Karzinom G3 (NEC – G3 nach WHO 2010) oder gut oder mäßig differenziertem neuroendokrinem Karzinom (NET – G1 / G2), das auf G3 umgestellt wurde (histologisch gesichert) oder neuroendokrinem Tumor G3 (NET G3) und Krankheitsprogression gemessen nach RECIST 1.1
4. Progression während oder nach der Behandlung mit einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie. Bei NET G3, das von NET G2 gewechselt hat, wird die Therapielinie ab dem Zeitpunkt der revidierten Histologie bestimmt (Bestätigung einer G3 NEN)
5. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1
6. Leistungsstatus nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 - 2 (Karnofsky Performance Status ≥ 80 %)
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben

8. Anforderungen an das Labor:

   • Hämatologie

     • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
     • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
     • Leukozytenzahl ≥ 3,0 x 10^9/L
     • Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder 5,59 mmol/l

   • Leberfunktion

     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
     • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
     • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen

   • Nierenfunktion

     • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockroft-Gault-Formel

   • Stoffwechselfunktion

     • Magnesium ≥ untere Normgrenze
     • Kalzium ≥ Untergrenze des Normalwerts

   • Andere:

     • CRP (PCT, wenn CRP erhöht ist, um eine Infektion auszuschließen)
     • negativer Harnsuchtest auf Leukozyten und Nitrit (U-stix) zum Ausschluss einer Harnwegsinfektion

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Bestandteile des Studienmedikaments oder deren Hilfsstoffe.
2. Vorherige Therapie mit mTOR-Inhibitor

3. Strahlentherapie :

   • Gleichzeitige Strahlentherapie mit Zielläsionen, die für diese Studie verwendet wurden.
   • Gleichzeitige palliative Bestrahlung (aber Bestrahlung von Nicht-Zielläsionen ist erlaubt, wenn andere Zielläsionen außerhalb des betroffenen Bereichs verfügbar sind)
   • vorherige präoperative oder postoperative Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten vor der Studienbehandlung
4. Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore innerhalb der letzten 5 Jahre, außer Basalzellkarzinom oder kurativ exzidiertes Zervixkarzinom in situ
5. Bekannte Hirnmetastasen, sofern sie nicht angemessen behandelt werden (Operation oder Strahlentherapie), ohne Anzeichen einer Progression und neurologisch stabil ohne Antikonvulsiva und Steroide
6. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung) ≤ 1 Jahr vor Einschreibung
7. Unzureichende Lungenfunktion nach Einschätzung des Prüfarztes, interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, z. Pneumonitis oder Lungenfibrose oder Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung bei Ausgangs-CT des Brustkorbs
8. Bekannte aktive Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder HIV-Infektion
9. Schwerwiegende Begleiterkrankung oder medizinischer Zustand, der den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzt
10. Jede systemische Erkrankung, die eine orale Einnahme von Kortikosteroiden erfordert (außer Ersatztherapie von Kortikosteroiden – Hydrokortison bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz)
11. Hörverlust ≥ Grad 3 (CTCAE v4.03)
12. Patientin, die schwanger ist oder stillt oder plant, innerhalb von 8 Wochen nach Behandlungsende schwanger zu werden
13. Der Patient (männlich oder weiblich) ist nicht bereit, hochwirksame Verhütungsmethoden (gemäß institutionellem Standard) während der Behandlung und für 8 Wochen (männlich oder weiblich) nach Ende der Behandlung anzuwenden.
14. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn
15. Gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren (z. Itraconazol, Ketoconazol) und Induktoren (z. Phenytoin, Rifampicin) von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und/oder der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (PgP).
16. Bekannter Drogen-/Alkoholmissbrauch
17. Periphere Polyneuropathie ≥ Grad 2 (CTCAE v4.03)
18. Aktive chronisch entzündliche Darmerkrankung
19. Jeder Zustand, der die Studienziele beeinträchtigen könnte (z. Infektionen) oder nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten einschränken würden, die Studie abzuschließen
20. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig institutionalisiert wurde. (AMG §40, Abs. 1 Nr. 4)
21. Betroffene Personen, die möglicherweise vom Sponsor oder Prüfer abhängig sind