Metabolismo de las grasas en el embarazo y función cardíaca neonatal en la diabetes

Antecedentes: en los Estados Unidos, hay aproximadamente 1,2 millones de niños nacidos de mujeres con diabetes mellitus (DM) cada año. Este número está aumentando debido a la epidemia de diabetes tipo 2 y obesidad en la sociedad occidental. Los bebés nacidos de mujeres diabéticas (IBDW) tienen alteraciones en la morfología y función cardíaca, lo que puede predisponerlos a una salud cardiovascular adversa a largo plazo. En la actualidad, se desconocen los mecanismos de los resultados cardiovasculares adversos en IBDW. Anteriormente se pensaba que el metabolismo anormal de la glucosa materna en la DM durante el embarazo afectaba el desarrollo cardíaco fetal. Sin embargo, hallazgos recientes indican que IBDW con un buen control de glucosa en el tercer trimestre aún desarrolla anomalías cardíacas. De hecho, otros aspectos del metabolismo y reparto de nutrientes maternos (aparte del control glucémico) pueden regular el desarrollo cardíaco fetal. Por ejemplo, el metabolismo anormal de ácidos grasos, triglicéridos y lipoproteínas es común en la DM, y los niveles de lípidos en suero materno en diabéticas embarazadas predicen el peso neonatal al nacer. Los investigadores proponen que el metabolismo de los ácidos grasos maternos está desregulado en el embarazo diabético. Esto aumenta la entrega de ácidos grasos al feto y conduce a la acumulación de lípidos en el miocardio fetal y altera la morfología y función del corazón neonatal en IBDW. Hasta la fecha, esto no ha sido explorado en humanos. La propuesta surge del paradigma de la "lipotoxicidad": elevaciones crónicas de los lípidos en sangre materna (es decir, ácidos grasos, triglicéridos, lipoproteínas de muy baja densidad) durante el embarazo aumentan el suministro de lípidos y provocan el depósito de lípidos en el miocardio del feto en desarrollo. Estos lípidos desplazan la utilización de glucosa por el miocardio fetal; el sustrato cardiaco fetal preferido en un embarazo saludable. Deposición anormal de lípidos en el corazón fetal y acumulación de intermediarios metabólicos de lípidos (p. ceramida) puede provocar resistencia a la insulina miocárdica y disfunción contráctil en IBDW. La relación entre el metabolismo anormal de nutrientes durante el embarazo y la salud metabólica y cardiovascular adversa en la diabetes puede ser importante en otras condiciones, como la obesidad infantil, en las que este proyecto podría proporcionar información.

Objetivos específicos: En 25 mujeres que tienen DM tipo 2 pregestacional y 25 controles sanos no diabéticos con índice de masa corporal emparejado durante el tercer trimestre del embarazo, los investigadores abordarán los siguientes objetivos:

Objetivo Específico 1: Caracterizar la cinética del metabolismo de los lípidos maternos (tasa de oxidación de ácidos grasos, tasa lipolítica, tasa de aclaramiento de ácidos grasos) y las concentraciones de lípidos séricos maternos y fetales (ácidos grasos libres, triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)).

Hipótesis 1: Las mujeres con DM durante el embarazo tendrán tasas lipolíticas en todo el cuerpo y concentraciones séricas de lípidos más altas, y menores tasas de oxidación y eliminación de ácidos grasos en todo el cuerpo que las mujeres sanas sin DM durante el embarazo.

Objetivo específico 2A: Examinar la relación entre la cinética de lípidos maternos, las concentraciones de lípidos en plasma materno y fetal, y la morfología y función cardíaca neonatal en los recién nacidos de estas mujeres.

Objetivo específico 2B: Determinar si la cinética del metabolismo de los lípidos maternos, los niveles de lípidos séricos maternos y los marcadores clínicos del control glucémico materno solos o en combinación pueden predecir la función cardíaca neonatal anormal.

Hipótesis 2A:. La cinética alterada del metabolismo de los lípidos maternos (mayores índices de oxidación de ácidos grasos y lipolíticos más bajos) estará relacionada con concentraciones elevadas de lípidos en suero materno y fetal y función cardíaca neonatal anormal.

Hipótesis 2B. La combinación de la cinética del metabolismo de los lípidos maternos (tasas de oxidación de ácidos grasos y lipolíticos) y el nivel de ácidos grasos en suero será superior a los marcadores de control glucémico (HBA1C y fructosamina) para predecir la función cardíaca neonatal.

Diseño: la cinética del metabolismo de los lípidos de todo el cuerpo (oxidación de ácidos grasos, lipolíticos, tasas de eliminación) se medirá durante los estudios de metabolismo clínico utilizando la metodología de trazador de isótopos estables y la espectrometría de masas realizada en la Unidad de Investigación Clínica y el Centro de Espectrometría de Masas Biomédica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. . La sangre del cordón umbilical se recolectará en el momento del parto y se cuantificarán los lípidos séricos (ácidos grasos, triglicéridos y VLDL) y otros nutrientes, así como los niveles de hormonas relacionadas con el crecimiento. La función cardíaca neonatal (dentro de las 2 semanas posteriores al parto) se examinará mediante 2D, Doppler, Doppler tisular y ecocardiografía de tensión/tasa de tensión realizada en St. Louis Children's Hospital.

Impacto potencial: actualmente, no se sabe nada sobre el papel del metabolismo de los lípidos en las anomalías cardíacas en IBDW. Esta propuesta traslacional abordará una importante brecha de conocimiento sobre el papel potencial del metabolismo anormal de lípidos en el desarrollo de anomalías cardíacas en IBDW. Estas asociaciones son un paso crítico hacia la comprensión de los mecanismos de las alteraciones morfológicas y funcionales cardíacas en IBDW, a fin de identificar marcadores de pronóstico clínico para anomalías cardíacas en IBDW, desarrollar intervenciones específicas para estos déficits cardíacos y disminuir el riesgo futuro de enfermedad cardiovascular y insuficiencia cardiaca en IBDW. El impacto potencial de estos hallazgos podría extenderse no solo a mujeres y niños con diabetes pregestacional, sino también a otros niños nacidos de mujeres con complicaciones clínicas que incluyen diabetes gestacional, obesidad, retraso del crecimiento intrauterino y VIH.