SER ESTUDIO DE METFORMINA GSK 1000mg (BA/BE 199/11)

Estimación del tamaño de la muestra Suponiendo que la relación de formulación (T/R) sea del 95 % al 105 % y que la variabilidad intrasujeto máxima observable para la metformina sea del 22 % (según la literatura), un tamaño de muestra de 29 sujetos sería suficiente para demostrar la bioequivalencia entre los dos formulaciones con poder de al menos 90%. Por lo tanto, se inscribirá un total de 32 sujetos en el estudio considerando retiros y abandonos.

Procedimientos de detección: datos demográficos, historial médico y de medicamentos, examen físico completo, altura, peso e IMC, así como ECG de 12 derivaciones, radiografía de tórax [vista PA], signos vitales [presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y temperatura oral ], hematología, bioquímica, VIH 1 y 2, hepatitis B y C, prueba RPR para sífilis y análisis de orina se realizarán en la selección.

Prueba de detección de drogas en orina, prueba de química hepática y prueba de alcohol en aliento antes de cada check-in.

Prueba de alcohol en aliento a realizar antes de cada visita ambulatoria de extracción de sangre. Prueba de química hepática que se realizará al final de cada período. Alojamiento: Los sujetos del estudio serán alojados al menos 11 h antes de la administración del fármaco hasta después de las 24 h de la toma de muestras de sangre en cada período de estudio. El alojamiento será seguido por una visita ambulatoria [36,0 horas después de la dosis] para cada período.

Lavado: Al menos 7 días, pero sin exceder los 14 días entre dos días de dosificación. Brazos de tratamiento: Prueba: Una tableta de dosis única de metformina de 500 mg fabricada por Savipharm J.S.C, Vietnam.

Referencia: Una tableta de dosis única de Glucophage® 500 mg de Merck Sante, Francia Administración del fármaco: Según el programa de aleatorización, se administrará por vía oral una tableta del producto de prueba o de referencia a cada sujeto en cada período en posición sentada, después de una noche ayuno de al menos 10 h.

Para evitar episodios de hipoglucemia, los productos en investigación se administrarán con 240 ml de una solución de glucosa al 20 % en agua, seguidos de 60 ml de la solución de glucosa administrada cada 15 min hasta 4 h después de la dosificación.

Se indicará a los sujetos que no mastiquen ni trituren el comprimido, sino que deben tragarlo. El cumplimiento de la dosificación se evaluará mediante la identificación de los sujetos con la tarjeta de identificación del sujeto, la identificación de la etiqueta en el producto en investigación para confirmar la correcta asignación del tratamiento y el control de la cavidad oral inmediatamente después de la dosificación.

Restricciones: Los sujetos permanecerán en posición erguida [sentados o ambulatorios] durante dos horas después de la dosificación en cada período, excepto cuando esté clínicamente indicado cambiar la postura. Los sujetos ayunarán durante al menos 10 h antes de la dosificación y 4 h después de la dosis. Se permitirá el agua ad libitum excepto 1 h antes y hasta 1 h después de la dosis. Durante 1 h después de la dosis de restricción de agua a, se administrarán 60 ml de solución de glucosa al 20 % cada 15 min a los sujetos del estudio.

En cada período del estudio, se recolectarán 18 muestras de sangre de 6 mL cada una en vacutainers K2EDTA a través de un catéter permanente colocado en una de las venas del antebrazo. Se utilizará la técnica de bloqueo con heparina para evitar la coagulación de la sangre en el catéter permanente. Antes de extraer cada muestra de sangre interna a través del catéter, se desecharán 0,5 ml de sangre para purgar la muestra de sangre que contiene heparina en el catéter. La sangre también se puede recolectar por venopunción directa en caso de obstrucción de la cánula, durante visitas ambulatorias o por cualquier otra razón práctica. Las dos muestras de sangre previas a la dosis se recogerán en un plazo de 1 h antes de la administración del fármaco. Las muestras de sangre posteriores a la dosis se recogerán a las 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 y 36,0 h. Las muestras de sangre 36,0 h después de la dosis se recogerán durante las visitas ambulatorias mediante venopunción directa. Inmediatamente después de la recolección de sangre, la muestra se mantendrá en un baño de hielo. Después de recolectar las muestras de sangre de todos los sujetos en cada punto de muestreo, las muestras se centrifugarán a 4oC con 3500 rpm durante 10 minutos. Las muestras de plasma se separarán y almacenarán en tubos de polipropileno preetiquetados a -70 ± 10 °C en espera del ensayo. El intervalo de tiempo entre la recolección de la muestra y el inicio de la centrifugación no debe exceder los 45 minutos. La toma, procesamiento y análisis de la muestra de sangre se realizará bajo luz monocromática de sodio.

El volumen total de sangre extraído, incluido el volumen necesario para las pruebas de laboratorio, el análisis de muestras FC y el volumen de sangre descartado antes de cada extracción de sangre interna, será de aproximadamente 250 ml por sujeto durante todo el estudio.

Seguimiento de los sujetos: Se realizará y registrará un breve examen físico y constantes vitales [presión arterial, pulso y temperatura oral] en cada check-in y check-out. También se registrarán los signos vitales [presión arterial y frecuencia del pulso] antes de la dosificación de los productos en investigación, entre 2 - 3, 9 - 10 y 36,0 horas después de la dosis. Los signos vitales deben realizarse en posición sentada después de un descanso de al menos 5 minutos. El examen físico y la medición de los signos vitales también se pueden realizar en cualquier momento durante la realización del estudio si el investigador/médico lo considera necesario. En caso de anormalidad en los signos vitales previos a la dosis, el investigador, en base a su criterio médico, tomará la decisión de dosificar o no al sujeto. Durante el registro de signos vitales, se le preguntará a cada sujeto sobre su bienestar. También se realizará un cuestionario de bienestar del sujeto a las 1,0 y 5,0 h después de la dosis.

Procedimientos posteriores al estudio: . La evaluación de seguridad [examen físico completo, signos vitales, hematología [excepto el grupo sanguíneo y el tipo Rh] y bioquímica] se realizará al final de la parte clínica del estudio. En caso de retiros durante el estudio, la evaluación de la seguridad se realizará en el momento del retiro. En caso de abandonos, se pedirá a los sujetos que visiten las instalaciones para someterse a evaluaciones de seguridad Parámetros farmacocinéticos: Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, AUC%_Extrap, Kel y t1/2 Métodos analíticos: Metformina en plasma se estimará utilizando método LC-MS/MS validado.

Métodos estadísticos: Los análisis estadísticos se realizarán utilizando SAS® versión 9.2 o superior. Análisis de varianza [ANOVA] para parámetros farmacocinéticos transformados logarítmicamente [Cmax, AUC0-t y AUC0-∞], dos pruebas unilaterales [Schuirmann] para bioequivalencia, potencia, relación e intervalo de confianza del 90% para parámetros farmacocinéticos transformados logarítmicamente - Se realizarán Cmax, AUC0-t y AUC0-∞.

Estándares de bioequivalencia: el intervalo de confianza del 90 % calculado para la relación de metformina entre la prueba y la referencia debe estar dentro del rango de 80 % a 125 % para la transformación logarítmica de Cmax, AUC0-t y AUC0-∞ para concluir la bioequivalencia.

Eventos adversos El investigador o el personal del sitio es responsable de detectar, documentar y reportar eventos que cumplan con la definición de EA o SAE.

Los EA se recopilarán desde el inicio del tratamiento del estudio y hasta el contacto de seguimiento. Las incidencias médicas que comienzan antes del inicio del tratamiento del estudio, pero después de obtener el consentimiento informado, pueden registrarse en el historial médico/condiciones médicas actuales CRF.

Los SAE se recopilarán durante el mismo período de tiempo que se indicó anteriormente para los EA. Sin embargo, cualquier SAE evaluado como relacionado con la participación en el estudio (p. el tratamiento del estudio, los procedimientos obligatorios del protocolo, las pruebas invasivas o el cambio en la terapia existente) o relacionados con un medicamento concomitante de GSK se registrarán desde el momento en que un sujeto acepta participar en el estudio hasta e incluyendo cualquier contacto de seguimiento. Todos los SAE se registrarán y se informarán al patrocinador dentro de las 24 horas.

Los investigadores no están obligados a buscar activamente AA o SAE en participantes anteriores del estudio. Sin embargo, si el investigador se entera de cualquier SAE, incluida una muerte, en cualquier momento después de que un sujeto haya sido dado de alta del estudio, y considera que el evento está razonablemente relacionado con el tratamiento del estudio o la participación en el estudio, el investigador notificará de inmediato al patrocinador.

Todos los eventos adversos graves serán informados al patrocinador dentro de las 24 horas y al IEC dentro de los 7 días hábiles. Cualquier evento adverso grave (SAE) inesperado que ocurra durante un ensayo clínico debe ser comunicado de inmediato (dentro de los 14 días calendario) por el patrocinador/CRO a la autoridad de licencias.

Cualquier información de seguimiento sobre un SAE informado anteriormente también se informará al patrocinador dentro de las 24 horas.

Si el investigador no tiene toda la información sobre un SAE, no esperará a recibir información adicional antes de notificar al patrocinador del evento y completar la herramienta de recopilación de datos correspondiente. El investigador siempre proporcionará una evaluación de la causalidad en el momento del informe inicial.