ESTUDO DE METFORMINA GSK 1000mg (BA/BE 199/11)

Estimativa do Tamanho da Amostra Assumindo que a razão da formulação (T/R) 95-105% e com a variabilidade intrasujeito máxima observável para Metformina é de 22% (com base na literatura), um tamanho de amostra de 29 indivíduos seria suficiente para provar a bioequivalência entre os dois formulações com poder de pelo menos 90%. Portanto, um total de 32 indivíduos serão incluídos no estudo, considerando desistência e abandono.

Procedimentos de triagem: Dados demográficos, históricos médicos e medicamentosos, exame físico completo, altura, peso e IMC, bem como ECG de 12 derivações, radiografia de tórax [visão PA], sinais vitais [pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura oral ], hematologia, bioquímica, HIV 1 e 2, hepatite B e C, teste RPR para sífilis e análise de urina serão feitos na triagem.

A triagem de drogas na urina, o teste de química do fígado e o teste de álcool no ar expirado devem ser feitos antes de cada check-in.

O teste de álcool no ar expirado deve ser feito antes de cada coleta de sangue em visita ambulatorial. Teste de química do fígado a ser feito no final de cada período. Alojamento: Os sujeitos do estudo serão alojados pelo menos 11 h antes da administração do medicamento até após as 24 h de amostragem de sangue em cada período de estudo. O alojamento será seguido por uma visita ambulatorial [36,0 horas após a dose] para cada período.

Wash-out: Pelo menos 7 dias, mas não excedendo 14 dias entre dois dias de administração. Braços de tratamento: Teste: Uma dose única de comprimido de Metformina 500 mg fabricado por Savipharm J.S.C, Vietnam.

Referência: Uma dose única de comprimido de Glucophage® 500 mg da Merck Sante, França Administração do medicamento: De acordo com o cronograma de randomização, um comprimido do produto de teste ou de referência será administrado por via oral a cada indivíduo em cada período na postura sentada, após uma noite jejum de pelo menos 10 h.

Para evitar episódios de hipoglicemia, os produtos experimentais serão administrados com 240 mL de solução de glicose a 20% em água, seguidos de 60 mL de solução de glicose administrados a cada 15 minutos por até 4 horas após a dosagem.

Os indivíduos serão instruídos a não mastigar ou esmagar o comprimido, mas devem ser engolidos. A adesão à dosagem será avaliada pela identificação dos sujeitos com cartão de identificação do sujeito, identificação do rótulo no produto experimental para confirmar a alocação correta do tratamento e verificação da cavidade oral imediatamente após a dosagem.

Restrições: Os indivíduos permanecerão na posição vertical [sentado ou ambulatório] por duas horas após a administração em cada período, exceto quando clinicamente indicado para mudar a postura. Os sujeitos irão jejuar por pelo menos 10 h antes da dosagem e 4 h após a dosagem. A água será permitida ad libitum, exceto por 1 h antes e até 1 h após a dose. Durante 1 hora após a restrição de água da dose a, 60 mL de solução de glicose a 20% serão administrados a cada 15 minutos aos sujeitos do estudo.

Em cada período do estudo, 18 amostras de sangue de 6 mL cada serão coletadas em vacutainers K2EDTA por meio de um cateter localizado em uma das veias do antebraço. A técnica de bloqueio de heparina será usada para evitar a coagulação do sangue no cateter de demora. Antes de cada amostra de sangue interna ser coletada através do cateter, 0,5 mL de sangue será descartado para purgar a amostra de sangue contendo heparina no cateter. O sangue também pode ser coletado por punção venosa direta em caso de bloqueio da cânula, durante visitas ambulatoriais ou por qualquer outro motivo prático. As duas amostras de sangue pré-dose serão coletadas no período de 1 h antes da administração do medicamento. As amostras de sangue pós-dose serão coletadas em 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 e 36,0 h. As amostras de sangue 36,0 h após a dose serão coletadas durante as visitas ambulatoriais por punção venosa direta. Imediatamente após a coleta do sangue, a amostra será mantida em banho de gelo. Após a coleta das amostras de sangue de todos os sujeitos em cada ponto de amostragem, as amostras serão centrifugadas a 4oC com 3500 rpm por 10 minutos. As amostras de plasma serão separadas e armazenadas em tubos de polipropileno pré-etiquetados a -70 ± 10°C enquanto se aguarda o ensaio. O intervalo de tempo entre a coleta da amostra e o início da centrifugação não deve exceder 45 minutos. A coleta, processamento e análise da amostra de sangue serão feitos sob luz monocromática de sódio.

O volume total de sangue coletado, incluindo o volume necessário para os testes de laboratório, análise de amostra PK e o volume de sangue descartado antes de cada coleta de sangue no local, será de cerca de 250 mL por indivíduo para todo o estudo.

Monitoramento dos sujeitos: Breve exame físico e sinais vitais [pressão arterial, pulsação e temperatura oral] serão realizados e registrados em cada check-in e no check-out. Os sinais vitais [pressão arterial e pulsação] também serão registrados antes da dosagem dos produtos experimentais, entre 2 - 3, 9 - 10 e 36,0 h após a dose. Os sinais vitais devem ser feitos na posição sentada após repouso de pelo menos 5 minutos. O exame físico e a medição dos sinais vitais também podem ser realizados a qualquer momento durante a condução do estudo, se o investigador/médico considerar necessário. Em caso de anormalidade nos sinais vitais pré-dose, o investigador, com base em seu julgamento médico, tomará a decisão de dosar ou não o sujeito. Durante a gravação dos sinais vitais, cada sujeito será questionado sobre seu bem-estar. Também o questionário de bem-estar do sujeito será realizado em 1,0 e 5,0 h após a dose.

Procedimentos pós-estudo: . A avaliação de segurança [exame físico completo, sinais vitais, hematologia [exceto grupo sanguíneo e tipagem Rh] e bioquímica] será realizada no final da parte clínica do estudo. Em caso de desistência durante o estudo, a avaliação de segurança será feita no momento da desistência. Em caso de abandono, os indivíduos serão solicitados a visitar as instalações para serem submetidos a avaliações de segurança. Parâmetros farmacocinéticos: Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, AUC%_Extrap, Kel e t1/2 Métodos analíticos: A metformina no plasma será estimada usando método LC-MS/MS validado.

Métodos Estatísticos: As análises estatísticas serão feitas usando SAS® versão 9.2 ou superior. Análise de variância [ANOVA] para parâmetros farmacocinéticos transformados em log [Cmax, AUC0-t e AUC0-∞], dois testes unilaterais [Schuirmann] para bioequivalência, poder, razão e intervalo de confiança de 90% para parâmetros farmacocinéticos transformados em log - Cmax, AUC0-t e AUC0-∞ serão realizados.

Padrões para Bioequivalência: O Intervalo de Confiança de 90% calculado para a proporção de teste para referência de Metformina deve estar dentro da faixa de 80%-125% para Cmax transformada em log, AUC0-t e AUC0-∞ para a conclusão da bioequivalência.

Eventos adversos O investigador ou a equipe do centro é responsável por detectar, documentar e relatar eventos que atendam à definição de EA ou SAE.

Os EAs serão coletados desde o início do Tratamento do Estudo e até o contato de acompanhamento. As ocorrências médicas que começam antes do início do tratamento do estudo, mas após a obtenção do consentimento informado, podem ser registradas no CRF de Histórico Médico/Condições Médicas Atuais.

Os SAEs serão recolhidos no mesmo período indicado acima para os AEs. No entanto, quaisquer SAEs avaliados como relacionados à participação no estudo (por exemplo, tratamento do estudo, procedimentos exigidos pelo protocolo, testes invasivos ou mudança na terapia existente) ou relacionados a uma medicação concomitante GSK serão registrados a partir do momento em que um sujeito consentir em participar do estudo até e incluindo qualquer contato de acompanhamento. Todos os SAEs serão registrados e relatados ao patrocinador dentro de 24 horas.

Os investigadores não são obrigados a procurar ativamente EAs ou SAEs em ex-participantes do estudo. No entanto, se o investigador souber de qualquer SAE, incluindo uma morte, a qualquer momento após a alta do sujeito do estudo, e ele considerar o evento razoavelmente relacionado ao tratamento do estudo ou à participação no estudo, o investigador notificará imediatamente o patrocinador.

Todos os eventos adversos graves serão informados ao patrocinador em até 24 horas e ao IEC em até 7 dias úteis. Qualquer evento adverso grave inesperado (SAE) ocorrido durante um ensaio clínico deve ser comunicado imediatamente (dentro de 14 dias corridos) pelo Patrocinador/CRO à Autoridade de Licenciamento.

Qualquer informação de acompanhamento sobre um SAE relatado anteriormente também será relatada ao patrocinador dentro de 24 horas.

Se o investigador não tiver todas as informações sobre um SAE, ele não esperará receber informações adicionais antes de notificar o patrocinador do evento e preencher a ferramenta de coleta de dados apropriada. O investigador sempre fornecerá uma avaliação de causalidade no momento do relatório inicial.