ESSERE STUDIO DI METFORMINA GSK 1000mg (BA/BE 199/11)

Stima della dimensione del campione Assumendo che il rapporto di formulazione (T/R) sia 95-105% e con la massima variabilità intra-soggetto osservabile per la metformina sia del 22% (sulla base della letteratura), una dimensione del campione di 29 soggetti sarebbe sufficiente per dimostrare la bioequivalenza tra i due formulazioni con potere di almeno il 90%. Quindi, un totale di 32 soggetti saranno arruolati nello studio considerando il ritiro e gli abbandoni.

Procedure di screening: dati demografici, anamnesi medica e farmacologica, esame fisico completo, altezza, peso e indice di massa corporea nonché ECG a 12 derivazioni, radiografia del torace [visualizzazione PA], segni vitali [pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura orale ], ematologia, biochimica, HIV 1 e 2, epatite B e C, test RPR per la sifilide e analisi delle urine saranno eseguite allo screening.

Screening antidroga sulle urine, test chimico del fegato e alcol test dell'alito da eseguire prima di ogni check-in.

Test dell'alcol respiratorio da eseguire prima di ogni visita ambulatoriale prelievo di sangue. Test chimico del fegato da eseguire alla fine di ogni periodo. Alloggiamento: i soggetti dello studio saranno ospitati almeno 11 ore prima della somministrazione del farmaco fino a dopo il prelievo di sangue di 24 ore in ciascun periodo di studio. L'alloggio sarà seguito da una visita ambulatoriale [36,0 ore dopo la dose] per ciascun periodo.

Washout: almeno 7 giorni, ma non superiore a 14 giorni tra due giorni di somministrazione. Bracci di trattamento: Test: una singola dose di compressa di metformina da 500 mg prodotta da Savipharm J.S.C, Vietnam.

Riferimento: una singola dose di Glucophage® 500 mg compressa di Merck Sante, Francia Somministrazione del farmaco: secondo il programma di randomizzazione, una compressa del test o del prodotto di riferimento verrà somministrata per via orale a ciascun soggetto in ciascun periodo in posizione seduta, dopo una notte digiuno di almeno 10 h.

Per evitare episodi ipoglicemici, i prodotti sperimentali verranno somministrati con 240 mL di una soluzione di glucosio al 20% in acqua, seguiti da 60 mL della soluzione di glucosio somministrata ogni 15 minuti fino a 4 ore dopo la somministrazione.

I soggetti saranno istruiti a non masticare o frantumare la compressa ma devono essere ingeriti. La conformità per il dosaggio sarà valutata mediante l'identificazione dei soggetti con la carta d'identità del soggetto, l'identificazione dell'etichetta sul prodotto sperimentale per confermare la corretta assegnazione del trattamento e il controllo della cavità orale immediatamente dopo la somministrazione.

Restrizioni: i soggetti rimarranno in posizione eretta [seduti o deambulanti] per due ore dopo la somministrazione in ogni periodo, tranne quando clinicamente indicato per cambiare la postura. I soggetti digiuneranno per almeno 10 ore prima della somministrazione e 4 ore dopo la somministrazione. L'acqua sarà consentita ad libitum tranne per 1 ora prima e fino a 1 ora dopo la dose. Durante 1 ora post dose restrizione idrica a, 60 ml di soluzione di glucosio al 20% verranno somministrati ogni 15 minuti ai soggetti dello studio.

In ogni periodo dello studio, 18 campioni di sangue di 6 mL ciascuno saranno raccolti in vacutainer K2EDTA tramite un catetere a permanenza posizionato in una delle vene dell'avambraccio. Verrà utilizzata la tecnica del blocco dell'eparina per prevenire la coagulazione del sangue nel catetere a permanenza. Prima che ogni campione di sangue interno venga prelevato attraverso il catetere, verranno scartati 0,5 ml di sangue in modo da eliminare il campione di sangue contenente eparina nel catetere. Il sangue può essere prelevato anche per venipuntura diretta in caso di occlusione della cannula, durante le visite ambulatoriali o per qualsiasi altro motivo pratico. I due campioni di sangue pre-dose saranno raccolti entro un periodo di 1 ora prima della somministrazione del farmaco. I campioni di sangue post-dose saranno raccolti a 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 16.0, 24.0 e 36.0 h. I campioni di sangue post-dose 36.0 h saranno raccolti durante le visite ambulatoriali mediante venipuntura diretta. Immediatamente dopo la raccolta del sangue, il campione verrà conservato in un bagno di ghiaccio. Dopo aver raccolto i campioni di sangue da tutti i soggetti ad ogni momento del campionamento, i campioni saranno centrifugati a 4oC con 3500 rpm per 10 minuti. I campioni di plasma saranno separati e conservati in provette di polipropilene pre-etichettate a -70 ± 10°C in attesa del dosaggio. L'intervallo di tempo tra la raccolta del campione e l'inizio della centrifugazione non deve superare i 45 minuti. La raccolta, l'elaborazione e l'analisi del campione di sangue saranno effettuate sotto luce monocromatica al sodio.

Il volume totale di sangue prelevato, compreso il volume necessario per i test di laboratorio, l'analisi del campione PK e il volume di sangue scartato prima di ogni prelievo di sangue in casa, sarà di circa 250 ml per soggetto per l'intero studio.

Monitoraggio dei soggetti: ad ogni check-in e check-out verranno eseguiti e registrati brevi esami fisici e parametri vitali [pressione sanguigna, frequenza cardiaca e temperatura orale]. I segni vitali [pressione sanguigna e frequenza cardiaca] verranno registrati anche prima della somministrazione di prodotti sperimentali, tra 2-3, 9-10 e 36,0 ore dopo la dose. I segni vitali devono essere eseguiti in posizione seduta dopo un riposo di almeno 5 minuti. L'esame fisico e la misurazione dei segni vitali possono essere effettuati anche in qualsiasi momento durante lo svolgimento dello studio se lo Sperimentatore/Medico lo ritiene necessario. In caso di anormalità nei segni vitali pre-dose, lo sperimentatore in base al suo giudizio medico prenderà la decisione se somministrare o meno la dose al soggetto. Durante la registrazione dei parametri vitali, ad ogni soggetto verrà chiesto del suo benessere. Anche il questionario sul benessere del soggetto verrà eseguito a 1.0 e 5.0 ore dopo la dose.

Procedure post-studio: . La valutazione della sicurezza [esame fisico completo, segni vitali, ematologia [eccetto gruppo sanguigno e tipizzazione Rh] e biochimica] sarà effettuata alla fine della parte clinica dello studio. In caso di eventuali ritiri durante lo studio, la valutazione della sicurezza sarà effettuata al momento del ritiro. In caso di abbandono, ai soggetti verrà chiesto di visitare la struttura per sottoporsi a valutazioni di sicurezza Parametri farmacocinetici: Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, AUC%_Extrap, Kel e t1/2 Metodi analitici: la metformina nel plasma sarà stimata utilizzando metodo LC-MS/MS convalidato.

Metodi statistici: le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando SAS® versione 9.2 o successiva. Analisi della varianza [ANOVA] per parametri farmacocinetici trasformati in logaritmo [Cmax, AUC0-t e AUC0-∞], due test unilaterali [Schuirmann] per bioequivalenza, potenza, rapporto e intervallo di confidenza al 90% per parametri farmacocinetici trasformati in logaritmo - Saranno eseguiti Cmax, AUC0-t e AUC0-∞.

Standard per la bioequivalenza: l'intervallo di confidenza del 90% calcolato per il rapporto test/riferimento della metformina deve rientrare nell'intervallo dell'80%-125% per Cmax, AUC0-t e AUC0-∞ logaritmica trasformata per la conclusione della bioequivalenza.

Eventi avversi L'investigatore o il personale del sito è responsabile dell'individuazione, della documentazione e della segnalazione degli eventi che soddisfano la definizione di AE o SAE.

Gli eventi avversi saranno raccolti dall'inizio del trattamento in studio e fino al contatto di follow-up. Gli eventi medici che iniziano prima dell'inizio del trattamento in studio ma dopo aver ottenuto il consenso informato possono essere registrati nella CRF per anamnesi/condizioni mediche attuali.

Gli SAE saranno raccolti nello stesso periodo di tempo indicato sopra per gli AE. Tuttavia, qualsiasi SAE valutato come correlato alla partecipazione allo studio (ad es. trattamento in studio, procedure richieste dal protocollo, test invasivi o modifica della terapia esistente) o relativi a un trattamento concomitante con GSK saranno registrati dal momento in cui un soggetto acconsente a partecipare allo studio fino a includere qualsiasi contatto di follow-up. Tutti i SAE saranno registrati e segnalati allo sponsor entro 24 ore.

Gli investigatori non sono obbligati a cercare attivamente eventi avversi o eventi avversi negli ex partecipanti allo studio. Tuttavia, se lo sperimentatore viene a conoscenza di qualsiasi SAE, incluso un decesso, in qualsiasi momento dopo che un soggetto è stato dimesso dallo studio, e considera l'evento ragionevolmente correlato al trattamento dello studio o alla partecipazione allo studio, lo sperimentatore informerà prontamente lo sponsor.

Tutti gli eventi avversi gravi saranno informati allo sponsor entro 24 ore e all'IEC entro 7 giorni lavorativi. Qualsiasi evento avverso grave inatteso (SAE) verificatosi durante uno studio clinico deve essere comunicato tempestivamente (entro 14 giorni di calendario) dallo Sponsor/CRO all'Autorità di rilascio delle licenze.

Eventuali informazioni di follow-up su un SAE segnalato in precedenza verranno comunicate allo sponsor entro 24 ore.

Se lo sperimentatore non dispone di tutte le informazioni relative a un SAE, non aspetterà di ricevere ulteriori informazioni prima di informare lo sponsor dell'evento e completare l'apposito strumento di raccolta dati. Lo sperimentatore fornirà sempre una valutazione del nesso di causalità al momento della segnalazione iniziale.