Ensayo clínico de BP1001 (oligonucleótido antisentido liposomal Grb2) en combinación con dasatinib en pacientes con Ph+ LMC que no respondieron a TKI, Ph+ AML, Ph+ MDS

Criterios de inclusión

En el momento de la Selección, los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser considerados elegibles para participar en el estudio:

1. Adultos ≥18 años de edad
2. Las mujeres deben ser no fértiles, estériles quirúrgicamente, posmenopáusicas o practicar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio o dasatinib.
3. Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio o dasatinib.

4. Diagnóstico documentado histológicamente de LMC Ph+, incluidos pacientes en fase crónica que no han respondido al tratamiento inicial con TKI, fase acelerada o blástica, LMA Ph+ o SMD Ph+ de alto riesgo.

   Pacientes con LMC en fase crónica Ph+ que son resistentes a 1 o más TKI, incluido dasatinib. Los pacientes resistentes a dasatinib pueden inscribirse en la parte de Fase Ib del estudio, pero están excluidos de la parte de Fase IIa del estudio.

   Se requiere uno de los siguientes parámetros para cumplir con los criterios de LMC acelerada:

   • Blastos en sangre periférica o médula ósea ≥15%
   • Promielocitos y blastos en sangre periférica o médula ósea ≥30%
   • Basófilos PB o BM ≥20%
   • Trombocitopenia <100 x 103/ml, no resultante de la terapia
   • Evolución clonal citogenética La fase blástica de la LMC se define como ≥30 % de blastos en sangre periférica o médula ósea, o presencia de enfermedad extramedular, excepto en el hígado o el bazo.

   LMA/SMD

   Ph+ AML se define como:

   • Ph+ y cumple con los criterios de diagnóstico para AML

   o Blastos mieloides ≥20 % o presencia de anomalía citogenética recurrente definitoria de AML.

   SMD Ph+ de alto riesgo definido como:

   • SMD de alto riesgo Ph+ ≥10 % de blastos mieloides o IPSS ≥intermedio-2

5. Funciones hepáticas y renales adecuadas definidas por:

   1. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN); y
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces ULN; y
   3. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de al menos 40 ml/min. Estas estimaciones se pueden calcular usando cualquiera de los siguientes métodos (Apéndice D):

   i. Ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-Epi)

   • TFG = 141 × mín. (Scr /κ, 1)α × máx. (Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993 Edad × 1,018 [si es mujer] × 1,159 [si es negro] ii. Ecuación de gault de cockcroft
   • Ecuación de Cockcroft Gault que utiliza el TBW (peso corporal total) para calcular un aclaramiento de creatinina estimado iii. CrCl = [(140 - edad) x TBW] / (Scr x 72) x 0,85 [si es mujer]
   • Modificación de la dieta en la ecuación del estudio de enfermedad renal (MDRD) iv. TFG (ml/min/1,73 m2) = 175 × (Scr)-1.154 × (Edad)-0.203 × 0,74 [si es mujer] x 1,212 [si es afroamericano (AA)]
   • Aclaramiento de creatinina estimado por recolección de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina
6. Estado funcional documentado del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
7. Recuperado de los efectos de cualquier cirugía, radioterapia o tratamiento antineoplásico anterior (con la excepción de la alopecia), según la evaluación del Investigador
8. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión

En el momento de la selección, los participantes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de participar en el estudio:

1. No se excluirán los pacientes con mutación T315I, pero se analizará su respuesta por separado.
2. Otra neoplasia maligna primaria que no sea CML, AML o MDS en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino.
3. Leucemia leptomeníngea activa conocida que requiere tratamiento intratecal. NOTA: Es posible que se permita la participación de pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC en función de al menos 2 evaluaciones consecutivas documentadas negativas del líquido cefalorraquídeo antes de la selección.
4. Leucemia extramedular aislada sin cumplir también los criterios de médula ósea para la leucemia aguda (es decir, ≥20 % de blastos en el aspirado de médula ósea)
5. Recibir cualquier terapia contra el cáncer dentro de los 14 días posteriores al inicio de BP1001, con la excepción de hidroxiurea o anagrelida, o TKI (dentro de los 2 días)
6. Infección activa no controlada, no tratada o progresiva
7. Recepción de cualquier agente en investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias posteriores al inicio de BP1001
8. Mujeres embarazadas, con resultado positivo en la prueba de embarazo o que estén amamantando durante el período de selección, o que tengan la intención de quedar embarazadas o amamantar durante el curso del estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
9. Exposición previa a BP1001
10. Pacientes con antecedentes de intolerancia a dasatinib o para quienes dasatinib puede no ser apropiado
11. Enfermedad médica o psiquiátrica intercurrente grave que, en opinión del investigador, podría interferir con la capacidad del participante para completar el estudio.
12. Infección conocida por hepatitis B activa o clínicamente significativa (basada en antígeno de superficie positivo [HBsAg]), infección por hepatitis C (basada en anticuerpos positivos [HCV Ab]) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 o VIH-2, basada en anticuerpos positivos). )
13. Presencia de condiciones concurrentes que, en opinión del Investigador y/o Monitor Médico, pueden comprometer la capacidad del participante para tolerar el tratamiento del estudio o interferir con cualquier aspecto de la realización del estudio o la interpretación de los resultados. Esto incluye, entre otros, angina inestable o no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada y sostenida, arritmia cardíaca clínicamente significativa o anomalía ECG clínicamente significativa (p. ej., QTcF >470 mseg)
14. Ha tenido cualquiera de los siguientes: derrame pleural clínicamente significativo dentro de los 2 meses, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses.
15. Trastorno convulsivo no controlado (es decir, convulsiones en los últimos 2 meses).
16. No puede o no quiere comunicarse o cooperar con el Investigador o seguir el protocolo por cualquier motivo